Development of novel antibodies against leukemia and elucidation of their blocking mechanisms

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07668
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定研究員 (90314286)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447) ; 岩崎 正幸 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 癌 / トランスレーショナルリサーチ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、RUNX転写因子異常に起因する白血病(RUNX白血病)の分子機序の解明に基づき開発中の新規分子標的治療法の確立を目指した。特に下記２点を本研究の目的とし、助成期間中に達成できた研究成果・進展を各目的ごとに列挙する。
１）新規分子標的インテグリンα9 (ITGA9)に対するブロッキング抗体の薬効評価：a) ブロッキング抗体使用の対象となるITGA9過剰発現を示す白血病の頻度が急性骨髄性白血病症例において極めて高い（約80％）こと、b) ITGA9が白血病幹細胞マーカーであること、c) ブロッキング抗体の阻害効果がin vitro実験系においては極めて強力であること、を本研究助成期間内に観察した。また、ブロッキング抗体の阻害効果をin vivoで簡便かつ迅速に検証するシステムとなる３種類の異なるマウスモデルをそれぞれ完成・拡充させ、このうち一つのモデルについては新規マウスモデルとして論文発表した(Leukemia 2021)。さらに自らの研究室で確立したPDXマウスモデル（15株強）において、遺伝子変異の存在やITGA9など白血病幹細胞マーカーの発現を確認することで薬効評価に使いやすい生物資源バンクとしての改良を図った。
２）ITGA9ブロッキング抗体による薬理作用機序の解明：ブロッキング抗体はITGA9と遊離リガンド間の結合を阻害することで薬理効果を示していると予備的実験結果より考えられていたので、これを詳細に検討したところ、予想通りに、ITGA9はオステオポンティン(OPN)やテナシンC(TN-C)などの可溶型（遊離型）リガンドと結合すること、そしてITGA9ブロッキング抗体はその結合を阻害すること、またその阻害によって下流のp38MAPKの活性化（リン酸化）が起こらず細胞増殖が抑制されること、などを観察した。
助成４年目（本年度）には上記の実験結果の再確認を行い論文発表へ向けて準備を進めた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National University of Singapore(シンガポール)
  • Country Name: SINGAPORE
  • Counterpart Institution: National University of Singapore
• [Journal Article] Highly efficient Runx1 enhancer eR1-mediated genetic engineering for fetal, child and adult hematopoietic stem cells. (2023)
  • Author(s): Koh CP, Bahirvani AG, Wang CQ, Yokomizo T, Ng CEL, Du L, Tergaonkar V, Voon DC, Kitamura H, Hosoi H, Sonoki T, Michelle MMH, Tan LJ, Niibori-Nambu A, Zhang Y, Perkins AS, Hossain Z, Tenen DG, Ito Y, Venkatesh B, Osato M.
  • Journal Title: Gene Volume: 851 Pages: 147049
  • DOI: 10.1016/j.gene.2022.147049
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High-throughput telomere length measurement at nucleotide resolution using the PacBio high fidelity sequencing platform. (2023)
  • Author(s): Tham CY, Poon L, Yan T, Koh JYP, Ramlee MK, Teoh VSI, Zhang S, Cai Y, Hong Z, Lee GS, Liu J, Song HW, Hwang WYK, Teh BT, Tan P, Xu L, Koh AS, Osato M, Li S.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 14 Pages: 281
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35823-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The RUNX Family, a Novel Multifaceted Guardian of the Genome. (2023)
  • Author(s): Dutta B, Osato M.
  • Journal Title: Cells Volume: 12 Pages: 255
  • DOI: 10.3390/cells12020255
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Core binding factor fusion downregulation of ADAR2 RNA editing contributes to AML leukemogenesis. (2023)
  • Author(s): Guo M, Chan HMT, Zhou QL, An O, Li Y, Song Y, Tan ZH, Ng HEV, Peramangalam PS, Tan ZQ, Cao X, Iwanaga E, Matsuoka M, Ooi MG, Jen WY, Koh LP, Chan E, Tan LK, Goh Y, Wang W, Koh BTH, Chan MC, Fullwood MJ, Chng WJ, Osato M, Pulikkan JA, Yang H, Chen L, Tenen DG.
  • Journal Title: Blood Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1182/blood.2022015830
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Childhood hematopoietic stem cells constitute the permissive window for RUNX1-ETO leukemogenesis. (2023)
  • Author(s): Abdallah MG, Teoh VSI, Dutta B, Yokomizo T, Osato M.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03605-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Runx1-enhancer Element eR1 Identified Lineage Restricted Mammary Luminal Stem Cells. (2022)
  • Author(s): Matsuo J, Mon NN, Douchi D, Yamamura A, Kulkarni M, Heng DL, Chen S, Nuttonmanit N, Li Y, Yang H, Lee MY, Tam WL, Osato M, Chuang LSH, Ito Y.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 40 Pages: 112-122
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxab009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Leukopenia, macrocytosis, and thrombocytopenia occur in young adults with Down syndrome. (2022)
  • Author(s): Hamaguchi Y, Kondoh T, Fukuda M, Yamasaki K, Yoshiura KI, Moriuchi H, Morii M, Muramatsu M, Minami T, Osato M.
  • Journal Title: Gene Volume: 835 Pages: 146663
  • DOI: 10.1016/j.gene.2022.146663
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hepatic leukemia factor-expressing paraxial mesoderm cells contribute to the developing brain vasculature. (2022)
  • Author(s): Koui Y, Ideue T, Boylan M, Anderson MJ, Osato M, Suda T, Yokomizo T, Mukouyama YS.
  • Journal Title: Biol Open Volume: 11 Pages: bio059510
  • DOI: 10.1242/bio.059510
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells. (2022)
  • Author(s): Yokomizo T, Ideue T, Morino-Koga S, Tham CY, Sato T, Takeda N, Kubota Y, Kurokawa M, Komatsu N, Ogawa M, Araki K, Osato M, Suda T.
  • Journal Title: Nature Volume: 609 Pages: 779-784
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05203-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Oncofetal protein IGF2BP1 regulates IQGAP3 expression to maintain stem cell potential in cancer. (2022)
  • Author(s): Myint K, Chuang LSH, Teh YX, Mawan NA, Shi EJ, Mok MMH, Nuttonmanit N, Matsuo J, Li Y, Yang H, Okabe A, Kaneda A, Osato M, So JB, Yong WP, Tan P, Yeoh KG, Ito Y.
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 105194
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105194
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bone marrow-targetable Green Tea Catechin-Based Micellar Nanocomplex for synergistic therapy of Acute myeloid leukemia. (2022)
  • Author(s): Bae KH, Lai F, Mong J, Niibori-Nambu A, Chan KH, Her Z, Osato M, Tan MH, Chen Q, Kurisawa M.
  • Journal Title: J Nanobiotechnology Volume: 20 Pages: 481
  • DOI: 10.1186/s12951-022-01683-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Myb enhancer-guided analysis of basophil and mast cell differentiation. (2022)
  • Author(s): Matsumura T, Totani H, Gunji Y, Fukuda M, Yokomori R, Deng J, Rethnam M, Yang C, Tan TK, Karasawa T, Kario K, Takahashi M, Osato M, Sanda T, Suda T.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Pages: 7064
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34906-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Self-Assembled Daunorubicin/Epigallocatechin Gallate Nanocomplex for Synergistic Reversal of Chemoresistance in Leukemia. (2022)
  • Author(s): Bae KH, Lai F, Oruc B, Osato M, Chen Q, Kurisawa M.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 24 Pages: 381
  • DOI: 10.3390/ijms24010381
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research