がんと概日リズムの関連から同定した新規がん制御機構の解析

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07675
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 三木 貴雄 関西医科大学, 医学部, 講師 (30452345)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: がん抑制遺伝子 / Rb / 概日リズム

Outline of Annual Research Achievements

がんの新しい分子標的薬を開発するために、がんと概日リズムという新たな関連を題材とすることにより、これまでに無いがん制御機構の同定を目指している。報告者はこれまでがんと概日リズムがクロストークする分子機構を明らかにしてきた（EMBO J. 2012, Nat Commun. 2013, Sci Rep. 2016）。本研究では、概日リズムの制御因子としてのヘムに着目した。これまでの報告で、ヘムタンパク質の補欠分子族であるヘムは概日リズム遺伝子PER2やREV-ERBsのリガンドとなりその活性を制御することが報告されている。最近報告者らは、がん抑制遺伝子Rbの欠損マウスではPER2のヘム結合が過剰となり、概日リズムが異常となることを見出した。この結果は、Rbが標的とヘムの結合を変化させることで標的の機能を制御することを示唆している。そこで報告者らは、Rbによるヘム制御が、これまで報告されているRbによる細胞周期や細胞分化、代謝といった標的制御機構にどれほど寄与しているかを、網羅的遺伝子発現解析法（CAGE法）を用いて検討した。その結果、Rb経路の約３割がヘムを介して制御されている可能性を示唆するデータを得た。そこで本研究では、CAGE法により得られた網羅的結果を詳細に解析し、Rbによるヘムを介した標的制御経路を同定し、がんの創薬につなげることを目的とし、研究を推進している。現在までに、マウスを用いたin vivoの系により、RB依存的にがんが形成される条件において、ＲＢとヘム経路との関連を見出した。また、RB依存的にヘム結合が変化する新たな標的候補を得た。この結果は、新規のがん制御機構の解明につながると期待する。