2019 Fiscal Year Research-status Report
Why cancer cells metastasize to lymphatics from the early stage ?
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19K07676
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 秀一郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (10529035)
山村 真弘 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70299204)
片瀬 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
栗林 太 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60251443)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 癌転移 / 走化性 / リンパ向性転移 / 活性酸素 / S100タンパク質 / リンパ内皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで膵癌細胞がリンパ内皮細胞へ遊走する現象が観られ、ケモカイン以外にも走化性因子があることが示唆されている。本研究では癌細胞がリンパ組織に侵入する機序の解明を試みた。
まず、我々が見出したS100タンパク質刺激後リンパ内皮細胞への膵癌細胞の遊走亢進を確認した。この原因としてタンパク質・脂質・糖脂質・低分子物質等の関与を想定した。そこでS100タンパク質刺激の有無によるリンパ内皮細胞の網羅的遺伝子発現解析（DNAマイクロアレイ）を行った。その結果2倍以上の発現上昇92個／減少105個を同定した。一方、低分子物質については活性酸素に着目して検討を行い、過酸化水素の存在下では膵癌走化性が抑制、リンパ内皮細胞上の活性酸素産生酵素NOX4遺伝子発現抑制では膵癌走化性が亢進の現象が観られ、リンパ内皮細胞が産生する活性酸素がリンパ向性転移を抑制していることを見出した。従来、活性酸素は発癌や癌進展において悪玉として扱われていたが、本研究においてはリンパ向性転移を抑制している知見を得た。
また、S100タンパク質の重要な役割としてリンパ系組織だけではなく間質への影響についても知見を得た。S100タンパク質は膵癌周囲の間質線維芽細胞へ働きかけ、受容体RAGEおよび下流のシグナルを活性化することで、線維芽細胞の増大・脂質メディエータの産生を促していることが分かった（Oncol Res. 27(6):713-727, 2019, Oncol Res 27(8):945-956, 2019）。さらに、悪性黒色腫、乳癌、肺癌においてもS100タンパク質の癌転移への関与が大きいことが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように今年度は当初の計画通りリンパ内皮細胞がS100タンパク質刺激によって膵癌細胞の走化性を活性化するメカニズムを解析し、網羅的遺伝子発現解析により大きく発現が変化した分子を複数見出した。またタンパク質以外にも、膵癌細胞のリンパ内皮細胞への走化性を制御する分子として活性酸素が関与していることを見出した。予想外にも活性酸素はリンパ向性転移を抑えていることを示唆するデータを得ている。これは活性酸素の癌転移への関わりに一石を投じると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、上記で見出したリンパ向性転移因子候補について、担癌マウスを用いた組織染色にて癌微小環境での発現を解析し、その存在を証明する。これは発現亢進あるいは減少した分子のうちその程度が上位のものから順次検討する。これらのうち存在が証明されたものから、担癌マウスに投与し、膵癌細胞の挙動および癌転移の促進について解析する。さらに、投与によって癌転移が促進されたもの分子の中から最も作用の強い分子1-2分子について、ゲノム編集技術をもちいてリンパ内皮細胞におけるノックアウト細胞（in vitro実験用）を作成する。in vitroにてリンパ向性の走化性を亢進することが確認できた後に、ノックアウトマウスの作成を行う。このノックアウトマウスを用いて、リンパ向性転移因子の機能を証明する計画である。
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| Causes of Carryover |
本交付金は、令和元年度は主にS100タンパク質刺激によるリンパ内皮細胞の網羅的遺伝子発現解析および各種刺激後リンパ内皮細胞への膵癌細胞の走化性の解析を行う補助員の謝金として使用させていただいた。設備、消耗品はこれまでの走化性研究において使用していたものをそのまま継続して使用した。学会発表を研究分担者が行ったが、研究施設内の研究費で賄われたため、本補助金から旅費は使用していない。このため若干の残高が発生した。これらは次年度に有効に使用させていただきたいと考えている。
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[Journal Article] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts.2019
Author(s)
Mitsui Y, Tomonobu N, Watanabe M, Kinoshita R, Sumardika IW, Youyi C, Murata H, Yamamoto KI, Sadahira T, Rodrigo AGH, Takamatsu H, Araki K, Yamauchi A, Yamamura M, Fujiwara H, Inoue Y, Futami J, Saito K, Iioka H, Kondo E, Nishibori M, Toyooka S, Yamamoto Y, Nasu Y, Sakaguchi M.
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Journal Title
Oncol Res.
Volume: 27
Pages: 945-956
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis.2019
Author(s)
Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 145
Pages: 569-575
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness.2019
Author(s)
Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 21
Pages: 627-640
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion.2019
Author(s)
Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M.
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Journal Title
Cancer Lett
Volume: 452
Pages: 178-190
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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