2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a selective inhibitor of Activin and its application in a cancer-bearing mouse model
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19K07683
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
森川 真大 帝京大学, 先端総合研究機構, 准教授 (80775833)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アクチビン / ミオスタチン / フォリスタチン / FSTL3 / 筋ジストロフィー / Fc融合蛋白 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、TGF-βファミリー分子の一つであるアクチビンとアクチビンに類似するファミリー分子を選択的に阻害する阻害剤を開発し評価することを目的とした。特に、TGF-βファミリーの生理的アンタゴニストFSTL3に注目し、Fc融合蛋白を大量調整し、担癌マウスモデルを用いて治療効果の有無を評価することを当初の予定とした。FSTL3がアクチビンの他、ミオスタチン（GDF8とも呼ばれる）、GDF11を選択的に阻害することから、アクチビン阻害による腫瘍細胞への治療効果の他、ミオスタチン阻害による骨格筋肥大／がん悪液質改善による補助的効果も評価対象とした。
これまで、FSTL3-Fcの血中半減期を改善するためKnobs-into-Holes法を利用した1価（1本腕）のFSTL3-Fc融合蛋白を作成した。また、正常マウスとデュシェンヌ型筋ジストロフィーモデルであるmdxマウスを用いて、用量依存的に骨格筋肥大と前肢握力の改善を確認した。2021年度に、骨格筋肥大効果に関する成果の取りまとめを行い、論文発表した。また、1価FSTL3-Fc蛋白の精製法について、プロトコル論文を発表した。
2022年度は、担癌マウスモデルマウスを用いた実験の準備・条件検討を進めた。また、Fc融合蛋白は二量体を形成するためKnobs-into-Holes法を利用して1価融合蛋白を作成したが、融合蛋白が単量体として存在する別の「タグ」を用いることで、融合蛋白を簡素化し、かつ薬物・化合物の修飾などの改変にも安定性を高くすることが期待できた。そこで、異なる「タグ」を用いた融合蛋白に関して検討を開始した。
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