2020 Fiscal Year Research-status Report
好中球依存的肺転移促進機構を標的とした新たな腎癌治療法の開発
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19K07684
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
江幡 正悟 東京大学, 環境安全研究センター, 准教授 (90506726)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 腎癌 / 転移 / アポトーシス / 癌微小環境 / 炎症 / エピゲノム / 薬剤感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎がんは、画像診断技術の向上から早期診断が可能になり、罹患数が年々増加している。早期腎がん症例は良好な治療成績が得られている一方で、転移を有する進行腎がんの症例に対しては、分子標的薬も使用されるようになってきた。ただし、腎がん細胞の増殖やアポトーシス回避に関係する分子メカニズムが十分に解明されておらず、ほかの臓器のがんに比べて、腎がんの分子標的治療の成績は限定的であるのが現状である。
そこで本研究では、腎がん高悪性株を樹立し、その特性を理解することで、あらたな標的分子やバイオマーカーの同定を進めている。具体的には、ヒト淡明細胞型腎細胞癌細胞（親株）をマウス腎に同所性移植し、形成された腫瘍から細胞を単離し再度移植、というサイクルを繰り返して、原発腫瘍形成能と肺転移能が亢進した腎がん高悪性株を作成した。RNA-sequencingにより遺伝子発現プロファイルを行った。その結果、腎がん高悪性株の肺転移には、特定のケモカイン群の発現亢進による炎症反応が重要であることがわかり、さらにその発現にはsuper enhancer形成が関与していることが明らかになった。Super enhancerの活性を減弱させるBET阻害剤により、ケモカイン群発現が一様に低下し、腎がん高悪性株の肺転移が抑制されることを示され、この薬剤の有用性を報告した。
また、腎がん高悪性株のモデルは有用な解析対象であると考え、さらなる遺伝子発現変動の探索を継続した。その結果、腎がん高悪性株ではメチル基転移酵素DNMT3Bの発現が亢進しており、ミトコンドリア内膜のcomplex IIIを形成するUQCRHの発現が低下していることが分かった。この分子に関する論文は極めて少ないため、機能解析を行ったところ、腫瘍形成能に対する腫瘍抑制作用が確認されており、がんの進展に重要な遺伝子発現変動を見出すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究成果から、腎がん細胞は腎同所の微小環境との相互作用が炎症性サイトカインのゲノムにエピジェネティックな変化が生じ、その結果腫瘍内在性炎症が誘導されることがわかった。さらにその炎症では腫瘍組織に多くの好中球が動員され、それによって肺転移が促進することが明らかになった。ところが、BET阻害剤を用いてこのエピゲノム、すなわちスーパーエンハンサーの活性を抑制することで、肺への転移を抑制することを明らかにし、昨年度に論文報告を行った。発表後1年経過したが、この論文は基礎医学のみならず、臨床医学の論文でも引用されており、臨床的にも有用な報告となっている。
さらに、高悪性株のcharacterizeを通じて、新規がん抑制遺伝子を同定した。この分子は薬剤感受性に関わっている可能性があり、抗がん剤などの治療効果を規定する重要な遺伝子である可能性がある。また本研究課題では腎がんを対象に研究を行っているが、このがん抑制遺伝子は卵巣がんでも発現低下していることがわかり、ひろく臓器横断的ながんの進展の分子メカニズムの解明にもつながると期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の抽出されたがん抑制遺伝子UQCRHの解析を重点的に行う。特に腎がん治療でも適応のあるmTOR阻害剤の薬剤感受性に対するUQCRHの寄与を確認する。またメチル化阻害剤によりUQCRH発現を回復させることで、mTOR阻害剤など、抗がん剤の治療効果が高まるか、非臨床試験を行う。最終年度であるため、得られた研究成果をまとめ、学会発表ならびに論文投稿を行うことを目指す。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染拡大防止措置に伴う緊急事態宣言が発令されたため、4月から6月まで所属研究機関での研究活動が全面的に休止となった。そのため、当初予定していた実験が滞り、試薬や消耗品の購入を見合わせざるを得なかったため、差額が生じ、次年度使用額として計上した。また、日本癌学会学術総会など、参加を予定していた学会がオンライン開催に変更になり、関係する旅費の支払いが不要になったため、差額が生じた。
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