2022 Fiscal Year Annual Research Report
好中球依存的肺転移促進機構を標的とした新たな腎癌治療法の開発
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19K07684
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
江幡 正悟 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (90506726)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腎がん / 転移 / 炎症 / アポトーシス / DNAメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、腎がん高悪性株を樹立し、その特性を理解することで、あらたな標的分子やバイオマーカーの同定を進めている。具体的には、ヒト淡明細胞型腎細胞癌細胞（親株）をマウス腎に同所性移植し、形成された腫瘍から細胞を単離し再度移植、というサイクルを繰り返して、原発腫瘍形成能と肺転移能が亢進した腎がん高悪性株を作成した。RNA-sequencingにより遺伝子発現プロファイルを行った。その結果、腎がん高悪性株の肺転移には、特定のケモカイン群の発現亢進による炎症反応が重要であることがわかり、さらにその発現にはsuper enhancer形成が関与していることが明らかになった。Super enhancerの活性を減弱させるBET阻害剤により、ケモカイン群発現が一様に低下し、腎がん高悪性株の肺転移が抑制されることを示され、この薬剤の有用性を報告した。
また、腎がん高悪性株における遺伝子発現変動の探索を継続した。その結果、腎がん高悪性株ではメチル基転移酵素DNMT3Bの発現が亢進しており、それによりミトコンドリア内膜のcomplex IIIを形成するUQCRHの発現が低下していることが分かった。さらにUQCRHはアポトーシス誘導刺激に応じて、ミトコンドリアから細胞質でcyt cを流出させ、アポトーシスを完結させるために必要な分子であり、その発現が低下することでがん細胞がアポトーシス耐性を獲得していることを報告した。また、公開データベースの再解析から、同様のUQCRHの発現変動が卵巣がんでも示唆されたため、病理組織学的解析を行った。その結果、淡明細胞型など、一部の卵巣がんの組織型ではUQCRHの発現低下が存在していることが明らかになり、腎がんや卵巣がんなどの腫瘍において、UQCRHが潜在的な腫瘍抑制遺伝子として機能していることが示唆された。
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