腸内細菌叢解析に基づいた成人T細胞白血病(ATL)発症機構の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07693
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 准教授 (80437938)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ATL / HTLV-1 / 腸内細菌叢

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染が原因で起こる難治性の血液腫瘍である。HTLV-1は、主として母乳を介して感染し、約40年以上の年月を経て、HTLV-1感染者（キャリア）の約５％がATLを発症する。ATL発症には、HTLV-1感染細胞のゲノム・エピゲノム異常の蓄積が必要であるが、その進展を導く宿主因子は未だ明らかになっていない。我々は、これまでHTLV-1キャリア、ATL患者の糞便サンプルを収集、次世代シーケンスによる16S r DNA解析とメタゲノム解析を行ってきた。ゲノム解析は東京工業大学山田拓司博士の協力を得た。その結果、インドレントタイプであるくすぶり型、慢性型ATL、及びキャリアの検体を用いたPCA解析から、一部のキャリアとATL患者に特徴的な腸内細菌叢が存在することを見出した。さらに、健常者にはほとんど検出されず、インドレントATL患者の多くで増加する腸内細菌を同定した。重要なことに、この腸内細菌はキャリアの一部でも増加しており、特にHTLV-1プロウイルス量の高いキャリアで顕著に増加していた。さらに、メタゲノム解析では、健常者には検出されず、アグレッシブタイプである急性型ATL患者の腸内で特異的に存在する遺伝子群を単離した。これらの遺伝子群は、代謝関連酵素をコードしているものが多く、ATL患者において腸内代謝異常が起こっている可能性を示唆する結果であった。今後はこれらの遺伝子群の解析を進めていくことで、ATL発症過程における腸内細菌叢の役割を明らかにしていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

バイオインフォマティクスを駆使し、ATL発症に関与することが予想される腸内細菌およびその遺伝子群を統計学的有意性を持って推定することができた。機能解析として、マウスモデルの実験も進めており、血液腫瘍における腸内細菌叢の役割が初めて明らかになると期待される。以上の進捗から概ね順調と判断した。

Strategy for Future Research Activity

In vitro系において同定した腸内細菌遺伝子の機能解析を進めるとともに、HTLV-1/HBZトランスジェニックマウスを用いて、同定したATL関連腸内細菌群を移植し、その腫瘍促進効果を明らかにする予定である。また、腸内細菌叢の変動と免疫応答との関係についても、in vitroおよびin vivo系で明らかにしていく予定である。

Causes of Carryover

腸内細菌叢解析に係る未使用分の経費を次年度、同解析に使用する予定。