Study on immune evasion mechanism of tumor by AhR and its ligands

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07697
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Toyo University
• Principal Investigator: Shiizaki Kazuhiro 東洋大学, 生命科学部, 教授 (20391112)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 生田 統悟 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (00262072)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: AhR / IDO / IL-6 / 免疫寛容 / キヌレニン

Outline of Final Research Achievements

AhR is considered to be involved not only in xenobiotic sensors but also in immune evasion of cancer. The cecum tumorigenesis shown in AhR deficient (AhR-KO) mice is thought to be due to a breakdown in immune tolerance. Therefore, we generated double-deficient mice of RAG2 , which indicate immunodeficient mice, and inflammatory cytokine IL-6. The RAG2/AhR double-deficient mice did not develop cecum tumor, while IL-6/AhR double-deficient mice did. Kynurenine, which is involved in immune tolerance, is produced by the rate-limiting enzyme IDO, which is transcriptionally regulated by AhR. We generated an AhR-deficient cell line derived from B16F10 melanoma cells and tested it in mice. In tumor-bearing experiments, AhR knockout B16F10 cells significantly reduced the number of metastatic lesions.

Free Research Field

がん免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん免疫療法は最新の画期的がん治療法である一方で高額なうえ、効果は患者によって異なる。この原因はがんの免疫逃避能の獲得が一因と考えられる。このがん免疫逃避機構にはIDOおよびAhRが関与していると考えられ、本研究で着目したAhRの免疫寛容およびがん免疫逃避機構の解明が進めば、新たな免疫療法補助剤の開発が期待できる。AhRはリガンド依存的転写因子であることから、比較的低分子の化学物質によって制御が可能であるため、作動薬の開発が可能である。さらに本研究で使用したAhR-KOマウスへの遺伝子改変メラノーマ細胞の担癌実験は、AhR作動薬を開発するうえでの重要なin vivo実験系になると考えられる。