2021 Fiscal Year Research-status Report
Utilization of antimetabolite drugs for the treatment of high-risk neuroblastoma
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19K07711
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
清成 信一 北里大学, 医学部, 講師 (70570836)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西尾 信博 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (00586430)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 代謝拮抗剤 / 神経芽腫 / MYCN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は希少な小児がんである神経芽腫に対する新規治療法の研究開発に取り組んでいる。神経芽腫の中でも難治性で知られるMYCN遺伝子増幅型の神経芽腫細胞の増殖を特異的に抑制することができる薬剤の発見を最終目標とする。独自の遺伝子ノックダウンスクリーニングの結果と既報の研究結果から、神経芽腫細胞がDNA複製を行うために必要となるデオキシチミジン三リン酸(dTTP)の生合成経路に関与する遺伝子群が有望な治療標的分子となり得ることを見出していた。
dTTP生合成経路に関与する酵素のうち、チミジル酸シンターゼ(TS)やジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)を標的とする代謝拮抗剤は大腸がんなどの成人がんに対する治療薬として古くから使用されている。その一方で、神経芽腫における有効性はこれまでに十分に検証されていなかった。本研究により、既存の代謝拮抗剤がMYCN遺伝子増幅型の神経芽腫細胞株に対して特異的に作用して細胞増殖を抑制することが明らかとなった。分子メカニズムに関しては、代謝拮抗剤の耐性化につながるとされる酵素(TS、DHFRなどの標的分子)や薬剤トランスポーターの発現量に有意な差は認められなかった。従って、代謝拮抗剤がMYCN遺伝子増幅型の神経芽腫細胞に作用するメカニズムは従来のものとは大きく異なることが明らかとなった。
また、高次の薬効評価系として患者由来腫瘍異種移植(PDX)モデルの作成と維持に取り組んでおり、PDXモデルを用いた既存の代謝拮抗剤の治療コンセプト実証を目指している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究期間の初年度において承認済みの代謝拮抗剤3種のMYCN遺伝子増幅型の細胞に対する特異的な細胞増殖抑制活性を確認できた。代謝拮抗剤の細胞内取り込みと維持やDNA損傷応答の差異など、分子メカニズムの解明につながる知見が得られたため研究成果を論文として発表した。
初年度から引き続いて患者由来腫瘍異種移植(PDX)モデルの作成に取り組んでいる。本年度は新たに4例のPDXモデルの作成と維持に成功しており、現在までに合計8系統の樹立を行った。本年度において初めてMYCN遺伝子増幅型の腫瘍でモデル作成に成功しており、これから個体数の増加を行って薬効評価試験を実施する予定である。患者由来の腫瘍の提供数は予見することができず、当初の予定よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き患者由来腫瘍異種移植(PDX)モデルの樹立数の増加を目指す。MYCN遺伝子増幅型と正常型のそれぞれについて複数のモデルが必要と考えられる。しかしながら、神経芽腫は希少ながんであるためPDXモデル作成のための移植数は年間で10件以下であり、今後も困難が予想される。本研究のコンセプト実証に向けてMYCN遺伝子増幅型のPDXモデルの数的拡張を試みる。複数個体に対して均一かつ安定に継代ができる条件を見いだして薬効評価試験を実施したい。
分子メカニズムの解明に関しても精力的に実験を進める。特にMYCN正常型の神経芽腫が代謝拮抗剤に対して示す薬剤抵抗性を人為的に解除するための標的分子を複数発見しているため、これらの検証実験を行う。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルス感染症蔓延に伴う在宅勤務時間の増加によって実験遂行時間の減少し、試薬や消耗品の消費が例年よりも少なかったため。また、前述のようにMYCN遺伝子増幅型の患者由来の腫瘍の入手数が当初の見込みより少なく、薬効評価試験の実施が遅れているため。
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Research Products
(1 results)
