Overcoming resistance to new drug in hematological malignancy tageting LncRNA.

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07716
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 市川 大樹 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: LncRNA / 多発性骨髄腫 / IMiDs / 耐性

Outline of Annual Research Achievements

多発性骨髄腫(MM)は, B 細胞の最終分化段階である形質細胞の腫瘍性疾患である. 近年, 免疫調節薬であるレナリドミドやポマリドミド, プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブやカルフィルゾミブの登場によりMM患者の生存率は改善してきているが, それでも治癒には至らない. 我々は多発性骨髄腫患者由来細胞株において, レナリドミドの標的分子が分解されてもアポトーシスを誘導しない細胞株より, その耐性機序を明らかにすることで新規治療の開発に繋げていくことを目的としている. これまでにDNA microarray・GSEA解析を用いて感受性株で上昇しているlncRNAが一部レナリドミドによるアポトーシスが抑制すること, 大規模な患者のRNA-seq data (MMRF CoMMpass Study )で低発現患者において予後不良であること, それらの患者群間においてGSEA解析を行った結果, 低発現患者においてZHAN MULTIPLE MYELOMA MS UPという遺伝子群がエンリッチされることを得ている. また, 我々が見出したレナリドミド耐性株においてもこの遺伝子群がエンリッチされており, 実際にこの遺伝子群のうち一部の遺伝子がレナリドミド耐性株において高発現していた. さらに感受性細胞株へ過剰発現することでレナリドミドに対して感受性が低下することを見出している. また, 大規模な患者のRNA-seq dataのうちレナリドミド維持療法において, この遺伝子が高発現している患者において有意に予後不良であることも示している. 現在, この過剰発現細胞株においてRNA-seq解析・GSEAを用いて制御遺伝子の同定し数候補に絞り込み済みである. 今後は, それらの遺伝子を発現させることでレナリドミドに対する感受性が耐性株において回復するかを検討していく.