2021 Fiscal Year Research-status Report
革新的分子イメージング解析からのLAG3による新規抗腫瘍免疫応答の抑制機構の解明
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19K07718
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
若松 英 東京医科大学, 医学部, 講師 (40632617)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | LAG-3 / T細胞 / トロゴサイトーシス / MHC class II / 免疫チェックポイント分子 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに、in vitroおよびin vivoの実験系を構築し、LAG3発現CD4 T細胞が間接的にCD4 T細胞の活性化を抑制することを明らかにしてきた。本年度は、in vivoの実験系を発展させて、LAG3発現CD4 T細胞がT細胞誘導性腸炎を制御できるか評価した。LAG3発現CD4 T細胞を移入することで、病因性T細胞の大腸への浸潤を減少させ、体重減少、および大腸の肥厚化を抑制した。LAG-3発現CD4 T細胞による腸炎の抑制がLAG3を介したMHC class II（MHC-II）のトロゴサイトーシスによるものかを評価するために、トロゴサイトーシスに寄与する分子の欠損T細胞を用いて、解析を行った。その結果、トロゴサイトーシスが抑制されたLAG-3発現CD4 T細胞は腸炎の進行を抑制することができなかった。これらのことから、LAG-3によるMHC-IIのトロゴサイトーシスがT細胞誘導性腸炎を制御することが示唆された。さらに、LAG-3を介したMHC-IIのトロゴサイトーシスによるCD4 T細胞の活性化の抑制がCD8 T細胞でも起こるかをin vitroの実験系で評価した。LAG-3発現CD4 T細胞と同様に、LAG-3発現CD8 T細胞でもLAG-3によるMHC-IIのトロゴサイトーシスを介して、CD4 T細胞を間接的に抑制した。さらに、PD1によってCD8 T細胞の活性化が抑制された状況でもLAG-3を介したMHC-IIのトロゴサイトーシスが起こっていた。これらのことから、LAG-3を発現した疲弊化CD8 T細胞がCD4 T細胞に対して抑制的に機能している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、昨年度に構築したin vivoの実験系をさらに発展させ、LAG-3発現CD4 T細胞の病態における役割を検証できた。さらに、遺伝子欠損マウスを用いることで、LAG-3を介したMHC class IIのトロゴサイトーシスがCD4 T細胞を介した病態を制御することを明らかにすることができた。また、CD4だけでなく、CD8 T細胞もLAG-3を介したMHC-IIのトロゴサイトーシスにより、CD4 T細胞を間接的に抑制することを明らかにすることができた。これらのデータをまとめて、現在論文を投稿している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の予定では、本年度にLAG-3を介したMHC-IIのトロゴサイトーシスの腫瘍免疫応答への影響を評価していく予定であったが、条件検討に留まった。次年度では、本年度に行った実験結果をもとに、LAG-3によるトロゴサイトーシスとCD4 T細胞の活性化の抑制、それにより腫瘍免疫応答が減弱するかを検証していく。また、現在投稿している論文の追加データを取っていく。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルスが蔓延したため、一昨年度に計画していた実験が全体的に遅れたため、その分研究費が次年度にずれ込んだ。次年度は当初の令和3年度に予定していた実験（腫瘍免疫応答へのLAG-3を介したMHC-IIのトロゴサイトーシスへの影響）を進めていく。また、現在投稿している論文のリバイズ実験を行なっていく。
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