2022 Fiscal Year Annual Research Report
革新的分子イメージング解析からのLAG3による新規抗腫瘍免疫応答の抑制機構の解明
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19K07718
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
若松 英 東京医科大学, 医学部, 講師 (40632617)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | LAG-3 / T細胞 / トロゴサイトーシス / MHC class II / 免疫チェックポイント分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LAG-3は抑制性補助刺激分子の一つで、PD-1やCTLA-4に続く新たなチェックポイント分子阻害剤として注目され、臨床試験において抗LAG-3抗体は抗PD-1抗体との併用療法でがん患者に対して高い奏功率を示すことが報告されている。しかし、LAG-3による免疫抑制作用の詳細なメカニズムは十分に理解されていない。本研究では、先端的分子イメージングと免疫学・生化学・生理学とを融合させた新たな見地からLAG-3を解析することで、LAG-3を介したT細胞活性化抑制機構の解明を試みた。CD4 T細胞上のLAG-3はTCR microclusterおよびcSMACと共局在し、リガンドであるMHC class II（MHCII）もLAG-3と同様の局在を示した。LAG-3によってcSMACに集められたMHC-IIはCbl依存的、クラスリン依存的に惹起されるTCR internalization machineryを介して、T細胞内にtrogocytosis（TG）されていた。LAG-3を介したMHC-IIのTGは抗原提示細胞上のMHC-IIの発現を減少させ、CD4 T細胞の活性化を低下させた。さらに、LAG-3発現CD4 T細胞を移入することで、CD4依存性腸炎の進行を抑制した。一方で、TGが起こらないLAG-3発現Cbl欠損CD4 T細胞では腸炎の進行を抑制できなかった。最後にCD8 T細胞のLAG-3も同様にCD4 T細胞の活性化を抑制するかを評価した結果、LAG-3発現CD8 T細胞を共培養することで、腫瘍反応性Th1 CD4 T細胞からのIFNg産生を抑制した。これらの結果から、LAG-3はそれ自身がT細胞の活性化を抑制するだけでなく、LAG-3発現T細胞が抗原提示細胞からMHC-IIをTGすることで間接的にCD4 T細胞の活性化を制御していることが示唆された。
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