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2022 Fiscal Year Annual Research Report

EGFR肺がん特異的翻訳産物の機能解析と新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 19K07724
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

築茂 由則  国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (40469630)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsリボソームプロファイリング / EGFR / 肺がん
Outline of Annual Research Achievements

アジアでは、上皮成長因子受容体(EGFR)変異陽性の肺腺がんが特に多く発生しており、肺がん死亡の主な原因となっている。我々はこれまでに、EGFR変異導入細胞を用いた発現解析(リボソームプロファイリング)ならびにヒト肺がんデータベース解析により、EGFR変異陽性肺がんで特異的に発現上昇しているタンパク群を同定した。
本研究では、申請者が発見した複数の候補タンパクに関して、診断マーカーとしての有用性や治療標的としての可能性について検討を進めた。
複数のEGFR変異陽性、陰性細胞株の比較実験を行い、プロファイリングで得られた候補タンパク群がEGFR変異陽性細胞株で発現上昇していることを確認できた。また、これらのタンパクは分泌タンパクであり、細胞外小胞の表面に豊富に存在することやEGFR阻害薬処理した細胞では発現量の低下が見られたことから、EGFRを介したシグナル経路を介して発現が制御されていることが示唆された。
さらに候補タンパクの1つをsiRNAによりノックダウンしたところ、EGFR変異陽性細胞で顕著な細胞増殖抑制効果が見られた。また、EGFR阻害薬耐性細胞株を用いてCRISPRによる候補タンパクのノックアウト細胞を構築したところ、親株に比べて増殖が抑制されることがわかった。さらに、候補タンパク特異的なブロッキング抗体で細胞を処理したところ、親株でみられた増殖阻害効果がノックアウト細胞では見られなくなった。
以上の結果から、上記の候補タンパクはEGFR変異肺がんの検出に利用できる可能性を秘めているとともに、治療標的にもなる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (4 results)

All 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Development of Gilteritinib-Based Chimeric Small Molecules that Potently Induce Degradation of FLT3-ITD Protein.2022

    • Author(s)
      Ohoka N, Suzuki M, Uchida T, Tsuji G, Tsukumo Y, Yoshida M, Inoue T, Demizu Y, Ohki H, Naito M.
    • Journal Title

      ACS Med Chem Lett.

      Volume: 13 Pages: 1885-1891

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.2c00402.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of a potent small-molecule degrader against oncogenic BRAFV600E protein that evades paradoxical MAPK activation.2022

    • Author(s)
      Ohoka N, Suzuki M, Uchida T, Tsukumo Y, Yoshida M, Inoue T, Ohki H, Naito M.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 113 Pages: 2828-2838

    • DOI

      10.1111/cas.15401.

  • [Presentation] Identification of protein X as a potential therapeutic target against EGFR-mutated cancers2022

    • Author(s)
      Yoshinori Tsukumo, Nobumichi Ohoka, Mikihiko Naito, Takayoshi Suzuki
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] コンパニオン診断薬の開発状況と規制2022

    • Author(s)
      築茂由則
    • Organizer
      化学工学会第53回秋季大会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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