2020 Fiscal Year Research-status Report
Augmentation of EPR effect and therapeutic effect of nanomedicine by inhibiting off-targeting delivery
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19K07743
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
方 軍 崇城大学, 薬学部, 准教授 (20412736)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | EPR effect / Tumor targeting / Intralipid / RES / Off-target delivery |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、研究実施計画を踏まえ、主にIntralipidのナノメディシンのoff-targetデリバリー抑制のメカニズムついて検討した。期間中に、下記の主な研究成果が得られた。
1) 肝臓・クッパー細胞におけるナノメディシンの取り込みとIntralipidの影響:肝臓クッパー細胞にIntralipidを投与すると、時間依存的なIntralipidの取り込みが見られ、4-6時間後にプラトーになることが分かった。Intralipid処理後、クッパー細胞のFITC標識ラテックスビーズ及び蛍光名のプローブP-PyFに対する取り込みが顕著に抑制された。また、マウスにIntralipidを経静脈投与することにより、肝臓組織の脂質の集積が認められた。
2) 正常マウスと担がんマウスにおけるIntralipidによるナノメディシンの血中動態の変化:正常ddYマウス及びマウスザルコーマS180担がんマウスを用い蛍光ナノ光増感剤P-PyFの血中動態を調べた結果、正常マウスにおいてIntralidを24時間前に前投与することによりP-PyFの血中AUCの著名な増加が見られたが、担がんマウスにおいてAUCの増加は認められなかったことから、ナノメディシンの肝臓集積が抑制されると、代わりに腫瘍に集積することが示唆された。
3) Intralipidの投与による血液粘度の変化:Intralipidの投与による血液粘度の変化は、Intralipid投与24時間後血液を採取し粘度計により測定した。その結果、血液粘度の有意な減少が認められた。これは腫瘍血流の改善・ナノメディシンの主要集積の増加と関わると考えられる。
4)毒性の評価：正常ddYマウスにIntraplipidの前投与により、抗がんナノメディシンSMA-CDDPの肝毒性が顕著に抑制され、マウスの生存率も有意に増加された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度では、当初予定のin vitro毒性評価はin vivo評価に変更することになったが、ほぼ計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究結果を踏まえ、今後下記の項目について検討する。
2021年度は主にIntralipidの併用によるナノメディシンの効果増強をin vivoで各種固型腫瘍モデルを用い検討する。ナノメディシンとして臨床で応用されているナノ抗がん剤ドキシル、と当研究室で開発したSMA-CDDP、HPMAコポリマー結合したピラルビシン（P-THP）及びPDTなのプローブP-PyFを用いる。
1) 薬物動態:ナノ抗がん剤投与後経時的に血中または腫瘍および正常組織(肝臓、脾臓、腎臓)中の薬物量を測定する。測定は溶媒抽出、蛍光分光光度計およびHPLCを用いて測定する。
2) 抗腫瘍効果:治療後腫瘍体積の変化、転移巣(肺)の数とサイズ、担がんマウスの生存率により検討する。さらに、腫瘍組織を取り組織染色の病理学的検査を行う。
3) 副作用評価:治療後動物の体重変化、死亡率を測定する。さらに、血清生化学検査 (AST, ALT, BUN, Cr, CKなど)及び血球計数を行い、肝毒性、腎毒性、心毒性、及び骨髄毒性を評価する。
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