The significance of the amino acid transporter as a cancer therapeutic targets as well as therapeutic effect predictive marker

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07755
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 小栗 鉄也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (60363925)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前野 健 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (10444952)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: LAT1 / mTOR

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞は、急速な細胞増殖や亢進した細胞内代謝を維持するため、糖やアミノ酸などの栄養を細胞内へと移送するトランスポーターが重要な働きをしており、がん治療戦略として、アミノ酸トランスポーターを中心としたアミノ酸代謝リプログラミングに着目し研究を行っている。
現在アミノ酸トランスポーターの中で、特にL-type amino acid transporter1(LAT1)に着目し、小細胞肺癌細胞株を用いて癌細胞における役割とその阻害効果についての基礎的研究を行っている。我々が肺がん細胞株を用いて行った実験からは、1）LAT1発現には細胞により差を認め、小細胞肺がんでは非小細胞肺がんに比較し発現が高かった。また分岐鎖アミノ酸（branched-chain amino acid：BCAA）取り込みに協調して働くASCT2との発現には相関を認めた。2）LAT1阻害剤JPH203による阻害効果を検討したところ、濃度依存性に細胞増殖抑制効果を認めたが、細胞間で差を認め、LAT1発現の低い細胞でより強い細胞増殖抑制効果を示した。しかし時間経過でLAT1の発現上昇が認められた。3）LAT1阻害剤JPH203阻害後のLAT1下流シグナルであるmTORの活性状態を確認すると、時間的にLAT1発現が上昇し、mTOR下流のp70S6Kのリン酸化は抑制されたが、4E-BP1のリン酸化は亢進した。4）LAT1阻害剤JPH203とmTOR阻害剤RAD001との併用効果も検討したが、併用による増殖抑制効果は認めなかった。
以上の結果は、LAT1阻害による肺がん細胞の抑制効果は認めるものの、その阻害によるアミノ酸代謝抑制だけでは下流シグナル伝達は抑えられず、さらなるアミノ酸代謝リプログラミングに関わる因子の検討も必要であると考えられた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症への臨床エフォートが増加し、研究へのエフォートが低下したため

Strategy for Future Research Activity

LAT1強制発現肺癌細胞株および発現抑制肺癌細胞株を作成し、マイクロアレイによる網羅的遺伝子解析を行い、mTOR以外の関連シグナルを同定し、治療応用への検討を行う。またLAT1の阻害剤と抗がん剤併用の検討も行ってゆく。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症による臨床エフォートが増加し、研究へのエフォートが低下したため。