Development of a novel biomarker predicting response to HER2 inhibitor

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07778
• Research Institution: Prefectural University of Hiroshima
• Principal Investigator: 長尾 則男 県立広島大学, 生物資源科学部, 准教授 (40227989)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片山 博志 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (90713975) [Withdrawn] ; 笹井 香織 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50722162) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: HER２陽性癌 / コンパニオン診断 / 翻訳因子 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

代表者のグループは、これまでの研究から特にHER2陽性乳癌において翻訳因子eEF1A2の発現が有意に高いことを見出していた。本研究では、この知見をもとにeEF1A2をHER2分子標的薬治療の新たなコンパニオン診断薬として利用することを提唱し、その分子基盤の明確化と有効性を確立することを目的とした。
これまでに、①eEF1A2をHER2陽性乳癌のバイオマーカーとして確立させるために、HER2陽性乳癌30症例ではeEF1A2の発現が腫瘍ステージ進行とともに低下するが、HER2陰性乳癌28症例ではそのような傾向が認められないこと、HER2陽性乳癌ではeEF1A2が高発現ほど、無病生存期間が長い傾向を示すことが明らかにした。②HER2陽性乳癌における癌化メカニズムをeEF1A2に焦点を当てその反応経路を明らかにするために、樹立したeEF1A2を過剰発現するHER2陽性乳癌細胞株では、Bcl-2ファミリータンパク質のリン酸化レベルが低下し、cleavedカスパーゼ３の発現が増加することを見出した。この結果は、eEF1A2がHER2陽性乳癌細胞においてアポトーシス活性を高める役割を持つことを示唆する。
これらのことは、eEF1A2はHER2の下流においてアポトーシス促進作用をもち、その発現低下がHER2阻害剤の効果を抑制することにつながる可能性を示した。今後、さらにHer2陽性かつeEF1A2陰性あるいはPTEN機能欠損（変異あるいは遺伝子欠損）を示す乳がん患者の効果的な治療法を確立するために培養細胞を用いた実験を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HER2陽性乳癌の臨床的所見とeEF1A2発現量に相関があることと、それを説明しうる分子メカニズムの一端を明らかにできた。

Strategy for Future Research Activity

令和３年度は、Her2陽性かつeEF1A2陰性あるいはPTEN機能欠損（変異あるいは遺伝子欠損）を示す乳がん患者の効果的な治療法を確立するために培養細胞を用いた実験を行う予定である。具体的にはeEF1A2と機能的相互作用するPTENを遺伝子欠損させ、eEF1A2による標的タンパク質分解機能を喪失したPTEN欠損SUM159乳がん細胞と親細胞であるSUM159を用いて、AKT、オーロラA、PI3Kの各キナーゼ阻害剤ならびにFbxw7発現を回復させることが報告させているHDAC1阻害剤、PI3KキナーゼとHDAC1のdual阻害剤を用いて細胞生存率とアポトーシス誘導を調べる。追加的にマウスを用いた腫瘍形成阻害効果についても調べることを検討している。また、最終年度でもあるため、得られた結果をとりまとめ、成果の発表を行う。本研究の土台となった多施設との共同研究で得られた先行研究成果については、現在投稿中であり、査読結果の内容により追加実験を担当する予定である。

Causes of Carryover

研究メンバーの所属先変更のため。
物品費として使用予定。