2020 Fiscal Year Research-status Report
逐次療法適応となる進行再発大腸癌の分子生物学的特徴の探索
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19K07787
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
山口 佳之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10230377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)
堅田 洋佑 川崎医科大学, 医学部, 助教 (20716881)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 悪性腫瘍 / 化学療法 / 腫瘍遺伝学 / 大腸癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、1,000例を超える大腸癌組織と「オキサリプラチンを用いた逐次療法と併用療法にBevacizumabを加え比較検討を行った無作為ランダム化第III相臨床試験（C-cubed study）」の参加者から得られた大腸癌組織を対象に、Genetic/Epigenetic変異、Tumor-infiltrating lymphocytes（TIL）/HLA class I発現の有無といった免疫疲弊（Immunological 変異）の解析を行い、大腸癌進展速度（進展緩徐か否か）の推定が可能となるMolecular subtypeの同定を試みる。我々が現在までに得た知見から、副作用の少ない化学療法から導入可能な（すなわち腫瘍進展速度が緩徐な）進行再発大腸癌症例のMolecular phenotypeとして「MGMT（O6-methylguanine-DNA methyltransferase）不活性とフッ化ピリミジン系薬剤及びオキサリプラチン投与により誘導されるintermediate-hypermutantphenotype大腸癌」を想定している。
2019年から2020年にけて、1000例の大腸癌症例を用い、MGMTメチル化とCD8細胞の関係の抽出を行っている。また、2020年度は、MGMT promoterにメチル化を認めた大腸癌症例の化学療法施行前原発巣生検試料と化学療法施行後切除原発巣組織、転移巣組織から得られたDNAを用い、Tumor Mutation Burden（TMB）・Mutation signatureをNGSによる全エキソンシーケンス解析を行った。MGMT欠損（MGMTメチル化）癌は明らかにMGMT関連 G to A 変異の蓄積を認めており、化学療法前後でもその蓄積の変化が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最も懸念されていた、MGMT promoterにメチル化を認めた大腸癌症例の化学療法施行前原発巣生検試料と化学療法施行後切除原発巣組織、転移巣組織から得られたDNAを用いたTumor Mutation Burden（TMB）・Mutation signature解析結果は、想定以上に、興味深い結果を呈しており、MGMT欠損（MGMTメチル化）癌では、フッ化ピリミジン系薬剤及びオキサリプラチン投与によりintermediate-hypermutantphenotype大腸癌が誘導される可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、C-cubed studyの大腸癌組織の収集を終え、DNAを抽出中である。今後は、MGMT欠損（MGMTメチル化）の解析をIHCおよびバイサルファイト処理を行ったDNAにて行う。
また、C-cubed studyのOSのupdateを2021年に行い、最終的な予後データを獲得し、それら解析結果と予後の関係を確認する予定である。
また、CD8陽性細胞の有無もMGMTのIHCと同時に行い、CD8陽性細胞とMGMT欠損との関係や予後との関係も精査する。
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[Journal Article] A phase II study of FOLFOXIRI plus bevacizumab as initial chemotherapy for patients with untreated metastatic colorectal cancer: TRICC1414 (BeTRI)2021
Author(s)
Shinozaki, K. Yamada, T. Nasu, J. Matsumoto, T. Yuasa, Y. Shiraishi, T. Nagano, H. Moriyama, I. Fujiwara, T. Miguchi, M. Yoshida, R. Nozaka, K. Tanioka, H. Nagasaka, T. Kurisu, Y. Kobayashi, M. Tsuchihashi, K. Inukai, M. Kikuchi, T. Nishina, T.
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 26
Pages: 399-408
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The PVT1 lncRNA is a novel epigenetic enhancer of MYC, and a promising risk-stratification biomarker in colorectal cancer2020
Author(s)
Shigeyasu, K. Toden, S. Ozawa, T. Matsuyama, T. Nagasaka, T. Ishikawa, T. Sahoo, D. Ghosh, P. Uetake, H. Fujiwara, T. Goel, A.
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Journal Title
Mol Cancer
Volume: 1
Pages: 155
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Upregulation of microRNA-31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer2020
Author(s)
Kubota, N. Taniguchi, F. Nyuya, A. Umeda, Y. Mori, Y. Fujiwara, T. Tanioka, H. Tsuruta, A. Yamaguchi, Y. Nagasaka, T.
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 19
Pages: 2685-2694
DOI
Peer Reviewed / Open Access
