2019 Fiscal Year Research-status Report
腸内細菌叢の網羅的解析による肝細胞癌での抗PD-1抗体の治療効果予測因子の探索
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19K07788
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
鳥村 拓司 久留米大学, 医学部, 教授 (60197986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
光山 慶一 久留米大学, 医学部, 教授 (20200066)
岩本 英希 久留米大学, 医学部, 助教 (40529541)
古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腸内細菌叢 / 腫瘍免疫 / リンパ球 / ケモカイン / サイトカイン / Germ free |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトの免疫応答に需要な役割を果たしていると言われている腸内細菌叢を網羅的に解析し、ヒト肝細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の治療の治療効果予測を探索するため、2019年度は、ヒトの検体を使用するため、久留米大学医学部の倫理委員会にたいし、研究遂行のための申請書を提出し、本研究を遂行するにあたって特に倫理的に問題点がないとの承認を得た。
その後、切除不能進行肝細胞癌の症例で治療として分子標的薬、肝動脈化学塞栓術、肝動注化学療法を行った症例各々15例、18例、9例の糞便、血液を採取し保存した。さらに、対照群として肝細胞癌を合併しない肝硬変症15例、健常人のボランティア15例の糞便、血液も採取し保存した。今後は、抗PD-1抗体に代わり、2020年年末に保険収載が予定されている抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法を行った症例の分娩および血液も採取、保存する予定である。
動物実験に関しては、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎から肝発がんをきたすモデルである、コリン欠乏アミノ酸食投与マウスをGerm freeと通常の環境で飼育中である。さらに、Hepa1-6およびHep55-1c.マウス肝癌細胞株をマウス肝臓に接種し、orthotopic modelを作製し、Germ freeと通常の環境で飼育し対照群として未治療のマウスの糞便、血液、肝癌組織を採取し保存している。当初予定していた非アルコール性脂肪肝炎からの肝発がんモデルであるnSREBP-1cとCyclin D1ダブルトランスジェニックマウスは全て処分されて用いることができないため、このマウスを用いた実験は断念した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2019年度は、まずヒトの検体を使用するため、久留米大学医学部の倫理委員会にたいし、研究遂行のための申請書を提出し、本研究を遂行するにあたって特に倫理的に問題点がないとの承認を得た。
次に、抗PD-1抗体製剤は本邦ではいまだ保険収載されていないために、対照となるような切除不能進行肝細胞癌の症例で治療として分子標的薬、肝動脈化学塞栓術、肝動注化学療法を行った症例各々15例、18例、9例の糞便、血液を採取し保存した。さらに、対照群として肝細胞癌を合併しない肝硬変症15例、健常人のボランティア15例の糞便、血液も採取し保存した。この点は、おおむね当初の予定通りに研究が進行していると考えている。
次に、動物実験に関しては、やはり抗PD-1抗体製剤は本邦ではいまだ保険収載されていないために、抗PD-1抗体で治療して抗腫瘍効果のあった症例の糞便と、治療効果のなかった症例の糞便とを採取することができなかった。このため、Germ free飼育下でHepa1-6およびHep55-1c.マウス肝癌細胞株をマウス肝臓に接種し、orthotopic modelを作製したマウスに対して糞便移植を行い、抗PD-1抗体で治療し抗腫瘍効果のあった症例の糞便を移植した群では抗PD-1抗体製剤の抗腫瘍効果を認め、反対に、抗PD-1抗体で治療し抗腫瘍効果の認められなかった症例の糞便を移植した群では抗PD-1抗体製剤の抗腫瘍効果を認められないことを確認することができなかった点が計画より遅れた点である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト肝細胞癌症例における検討では、抗PD-1抗体製剤での治療症例に代わり2020年末に保険収載が予定されている、抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法を行う切除不能進行肝細胞癌症例を対象として、EOB-MRI もしくはDynamic CTにて抗腫瘍効果を認めた症例と治療効果を認めなかった症例の糞便及び血液を採取し昨年度採取し保存している対象症例の血液及び糞便とともに解析する。これにより、腸内細菌叢、血中のサイトカイン、ケモカイン、およびリンパ球と治療子かを対比させ、抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法における治療効果予測因子を明らかにする。
次に、動物実験においては、Germ free飼育下でHepa1-6およびHep55-1c.マウス肝癌細胞株をマウス肝臓に接種し、orthotopic modelを作製したマウスとコリン結合アミノ酸食投与マウスに対して糞便移植を行い、抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法で治療し抗腫瘍効果のあった症例の糞便を移植した群では抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法の抗腫瘍効果を認め、反対に、抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法で治療し抗腫瘍効果の認められなかった症例の糞便を移植した群では抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法の抗腫瘍効果を認められないことを確認する。さらに、抗PD-L1抗体と抗VEGF抗体との併用療法で治療し抗腫瘍効果のあった症例の糞便を移植した群と治療効果の見られなかった症例の糞便を移植した群において、新たに別の免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体による抗腫瘍効果が認められるのか否かも併せて検討する。
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| Causes of Carryover |
理由：学会費として使用予定であったが、学会参加を取りやめたので必要なくなったため。
使用計画：昨年度の残金は令和2年の消耗品費用に充てる予定です。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Controlling Nutritional Status (CONUT) Score Is Associated With Overall Survival in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated With Lenvatinib: A Multicenter Cohort Study2020
Author(s)
Shimose S, Kawaguchi T, Iwamoto H, Tanaka M, Miyazaki K, Ono M, Niizeki T, Shirono T, Okamura S, Nakano M, Suga H, Yamaguchi T, Yokokura Y, Noguchi K, Koga H, Torimura T.
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Journal Title
Nutrients
Volume: 12
Pages: 1076-1089
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Direct-acting Antiviral Agents Do Not Increase the Incidence of Hepatocellular Carcinoma Development: A Prospective, Multicenter Study2019
Author(s)
Ide T, Koga H, Nakano M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Higuchi N, Nakamuta M, Oeda S, Eguchi Y, Shakado S, Sakisaka S, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Honma Y, Harada M, Seike M, Maeshiro T, Miuma S, Nakao K, Mawatari S, Ido A, Nagata K, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Kakuma T, Torimura T.
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Journal Title
Hepatol Int.
Volume: 13
Pages: 293-301
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Prognostic Impact of Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) Combined With Radiofrequency Ablation in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Comparison With TACE Alone Using Decision-Tree Analysis After Propensity Score Matching2019
Author(s)
Shimose S, Tanaka M, Iwamoto H, Niizeki T, Shirono T, Aino H, Noda Y, Kamachi N, Okamura S, Nakano M, Kuromatsu R, Kawaguchi T, Kawaguchi A, Koga H, Yokokura Y, Torimura T.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 49
Pages: 919-928
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Predictors of Hepatocellular Carcinoma Recurrence Associated With the Use of Direct-Acting Antiviral Agent Therapy for Hepatitis C Virus After Curative Treatment: A Prospective Multicenter Cohort Study2019
Author(s)
Nakano M, Koga H, Ide T, Kuromatsu R, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Seike M, Higuchi N, Nakamuta M, Shakado S, Sakisaka S, Miuma S, Nakao K, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Oeda S, Eguchi Y, Honma Y, Harada M, Nagata K, Mawatari S, Ido A, Maeshiro T, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Torimura T.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 8
Pages: 2646-2653
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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