がんの放射線治療後に起こる免疫反応を利用する改良型・養子免疫療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07790
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 武島 嗣英 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 重粒子線治療研究部, 主幹研究員(定常) (10360950)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 放射線療法 / 免疫療法 / 樹状細胞療法 / 癌反応性抗体 / 癌反応性CTL

Outline of Annual Research Achievements

癌患者や担癌動物が放射線治療を受けると、治療後に生じる癌の死細胞や免疫刺激物質（DAMPs等）により、腫瘍に対する免疫反応が体内に引き起こることが近年の研究でわかってきた。この免疫反応の過程で誘導される癌反応性キラーT細胞（CTL）は、照射で生き残った癌細胞を殺傷して放射線照射の効果にプラスの影響を与える。CTL数を増幅する目的で放射線治療に免疫治療を追加し、それぞれの単独治療を上回る効果を期待する基礎・臨床研究は数多くあるが、一部の放射線・免疫併用療法は保険適用になったものの、現状では満足な結果は得られていない。
本研究では、放射線治療で誘導される癌反応性抗体（TAb）と、免疫療法のひとつである樹状細胞療法の2つに着目し、古くから研究されている放射線・樹状細胞併用療法の改良版の開発を行う。
本年度には以下の3つを調べた。(1) 放射線治療後の免疫応答のひとつとして、血中にTAbが誘導されるか、(2) (1)のTAbが樹状細胞治療に用いる骨髄由来樹状細胞（BMDC）上に発現するFc受容体に結合するか、そして、(3) (2)で確認したTAb-BMDC複合体を用いる樹状細胞療法が、従来のBMDC療法よりも高い治療効果があるか調べた。本研究はマウスを用いた研究であり、C57BL/6マウスにB16-OVA癌細胞株を移植したものを担癌マウスとして用いた。
実験の結果、X線治療後（10 Gy単回照射）に血中のTAb量が上昇し、照射の7日後にその量が最大になることがわかった。また、そのTAbはBMDC上のFc受容体に結合することを確認した（TAb-BMDC複合体の形成）。さらに、X線治療と合わせてTAb-BMDCを3回移入するX線・TAb-BMDC併用治療は、X線治療単独よりも、そしてX線・BMDC併用治療よりも高いがん治療効果を示すことがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

設定した仮説の妥当性を支持する結果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

X線・TAb-BMDC治療の併用が、従来のX線・BMDC併用治療の効果をなぜ上回るのかの理由を探る。具体的には以下を行う。
1) 担癌マウスに移入するBMDCあるいはTAb-BMDC複合体にCFSE標識をし、移入後の腫瘍やリンパ器官内への集積時間やその数を追う
2) 癌細胞を直接殺傷するがん特異的CTL（CD8+OVA-Tetramer+細胞）の腫瘍内や他のリンパ器官内での出現頻度を確認する
3) 癌細胞を両脚に移植する腫瘍転移モデルにX線・TAb-BMDC併用療法が有効か検証する。

Causes of Carryover

今年度は研究室に既存の試薬で賄えた部分が大きく、当初予定よりも経費が少なかった。次年度は適正な利用に努める。