2023 Fiscal Year Final Research Report

The development of a method to predict the function of variants of unknown significance that accumulate in cancer genome analysis for clinical application purposes

Research Project

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Project/Area Number	19K07792
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research Institution	Shizuoka Cancer Center Research Institute
Principal Investigator	Serizawa Masakuni 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (00569915)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石川吉伸湘南医療大学, 薬学部医療薬学科, 教授 (00305004) 大島啓一静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10399587) 釼持広知静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50602637) 盛啓太静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50727534)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	がんゲノム医療 / 分子標的治療 / VUS / KIT / 受容体チロシンキナーゼ
Outline of Final Research Achievements	The primary objective of this study is to develop a reliable method for predicting the function of variants of unknown significance, with a focus on identifying gain-of-function gene mutations among tumor-specific gene mutations. To achieve this goal, we conducted a comprehensive functional evaluation of KIT receptor tyrosine kinase mutations, utilizing consistent experimental methods and criteria. We analyzed 37 KIT mutations detected in 57 Japanese patients with gastrointestinal stromal tumors, identifying 25 mutations as activating mutations, including 15 previously unknown functions. We then assessed the inhibitory effect of four KIT inhibitors-imatinib, sunitinib, regorafenib, and repretinib-on the 37 mutations, finding that 54%, 84%, 38%, and 49% of mutations, respectively, were inhibited.
Free Research Field	がんゲノム医療
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究では、複雑な挿入・欠失を含むあらゆる変異に関して、実験において使用する変異型遺伝子発現プラスミドの構築法を確立した。また、その発現プラスミドを用い、SREレポーターアッセイを行うことでMAPKシグナル経路の活性状態の定量を行う変異機能評価法に加えて、SREレポーターアッセイを活用した薬剤感受性試験から成る一連の機能不明変異の検討フローを確立した。また、本フローは発現プラスミドの構築からを約2週間で完了することが出来るため、ゲノム検査で検出された変異の迅速な機能評価を可能にすることが期待される。本法は機能不明変異の機能評価を促進し、ゲノム医療の実効性の向上に寄与できると考えられる。