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2021 Fiscal Year Annual Research Report

転写伸長機構に着目したマイクロサテライトリピート伸長病の治療開発

Research Project

Project/Area Number 19K07813
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

池田 佳生  群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsマイクロサテライトリピート / グアニン四重鎖 / 脊髄小脳変性症 / 脊髄小脳失調症
Outline of Annual Research Achievements

脊髄小脳失調症36型(SCA36)におけるGGCCTGリピート伸長変異を発現する培養細胞モデルを作成し、伸長GGCCUGリピート転写物が形成する核酸の高次構造であるグアニン四重鎖(G-quadruplex:GQ)の病態への関与について検討を行った。GQ構造を安定化することで、伸長非翻訳リピート由来の凝集体の形成を抑制し、凝集体へ結合する種々の蛋白の動員と枯渇を抑制することによりRNAレベルの病態を改善することを目的とした。またGQ構造の安定化により、ATG開始コドンを必要としない翻訳(repeat-associated non-ATG translation: RAN翻訳)を介したdipeptide repeat proteinの産生を抑制することも期待され、RNAレベルと蛋白レベル両面の分子効果により病態抑止と改善を図ることを目的とした。
これまでにSCA36 GGCCUGリピートRNAがGQを形成し得ることを明らかにし、GQ結合性が知られているポルフィリンTMPyP4および、他のポルフィリン誘導体で臨床適用もされているsodium copper chlorophyllinおよびhemin chlorideのSCA36 RNA foci形成抑制作用および細胞毒性低下と生存率上昇作用を確認した。またSCA36とは別の非翻訳リピート伸長病であるSCA8における伸長CTG・CAGリピートの病原性に関する検討も行った。伸長SCA8 CTG・CAGリピート内にCCG・CGGの挿入を持つSCA8家系の解析から、CCG・CGG挿入は疾患の浸透率上昇と関連し、培養細胞モデルにおいてはRAN翻訳蛋白の産生と毒性を上昇させることを明らかにした。
以上の検討結果は非翻訳リピート伸長病の治療標的として、RNAレベルでの病態制御の有効性を明らかにし、今後の治療開発における重要な基礎データと考えられた。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] CCG・CGG interruptions in high‐penetrance SCA8 families increase RAN translation and protein toxicity2021

    • Author(s)
      Perez Barbara A、Shorrock Hannah K、Banez‐Coronel Monica、Zu Tao、Romano Lisa EL、Laboissonniere Lauren A、Reid Tammy、Ikeda Yoshio、Reddy Kaalak、Gomez Christopher M、Bird Thomas、Ashizawa Tetsuo、Schut Lawrence J、Brusco Alfredo、Berglund J Andrew、Hasholt Lis F、Nielsen Jorgen E、Subramony SH、Ranum Laura PW
    • Journal Title

      EMBO Molecular Medicine

      Volume: 13 Pages: e14095

    • DOI

      10.15252/emmm.202114095

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sibling Cases of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 4H with a Homozygous <i>FGD4</i> Mutation and Cauda Equina Thickening2021

    • Author(s)
      Aoki Sho、Nagashima Kazuaki、Shibata Makoto、Kasahara Hiroo、Fujita Yukio、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi、Ikeda Yoshio
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 60 Pages: 3975~3981

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.7247-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rapid-Onset Dystonia-Parkinsonism Phenotype Consistency for a Novel Variant of ATP1A3 in Patients Across 3 Global Populations2021

    • Author(s)
      Hoshino Kyoko、Sweadner Kathleen J.、Kawarai Toshitaka、Saute Jonas Alex、Freitas Joel、Dam?sio Joana、Donis Karina C.、Kimura Kazue、Fukuda Hideki、Hayashi Masaharu、Higuchi Tetsuya、Ikeda Yoshio、Ozelius Laurie J.、Kaji Ryuji
    • Journal Title

      Neurology Genetics

      Volume: 7 Pages: e562~e562

    • DOI

      10.1212/NXG.0000000000000562

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Porphyrins ameliorate spinocerebellar ataxia type 36 GGCCTG repeat expansion-mediated cytotoxicity2021

    • Author(s)
      Hirayanagi Kimitoshi、Ozaki Hiroaki、Tsukagoshi Setsuki、Furuta Natsumi、Ikeda Yoshio
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 171 Pages: 92~102

    • DOI

      10.1016/j.neures.2021.03.001

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ポルフィリンは脊髄小脳失調症36型GGCCTGリピート伸長による細胞毒性を改善する2021

    • Author(s)
      平柳公利、尾崎広明、塚越設貴、古田夏海、池田佳生
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Remarks] 脊髄小脳変性症の分子病態解明と治療開発研究

    • URL

      https://neurology.dept.med.gunma-u.ac.jp/class/kenkyu%20shokai%20yoshio%20ikeda.html

URL: 

Published: 2022-12-28  

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