2021 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanisms of neurofibrillary tangle formation during ageing and the progression of Alzheimer disease
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19K07835
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
柳下 聡介 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | タウ / 神経活動 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老化した脳やアルツハイマー病の脳で，神経細胞内に蓄積が認められるタンパク質，タウに着目して，これまで研究を遂行してきた。蓄積するタウはリン酸化されていることから，タウのリン酸化がどのような状況で変化するのか，また普段のタウのリン酸化はどのように制御されているのか，という点を研究対象とし，解析を行ってきた。
その過程で，神経に刺激を入れた直後，速やかにリン酸化が変動すること，また，その変化の度合いは，神経活動の程度に依存していることを明らかにした。そもそもタウは微小管結合タンパク質である。そこで，当該年度に関しては，リン酸化に変化を生じたタウと微小管との結合に関して評価を行うことにした。そのために，神経への刺激の有無の違いを作ってサンプルを採取し，そこから，安定化した微小管を含む画分を生化学的に採取した。その結果，タウのリン酸化状態に依存して，安定化された微小管とタウとの結合状態が変わることを確認した。なお，タウのリン酸化の変化は，刺激の直後にはすでに始まっている。これは，タウのリン酸化を解析するためには，サンプルの取り方も非常に重要であることを意味している。今後，このようなことに留意して解析を進めることが重要である。
また，当該年度に関しては，神経活動に伴って起きるタンパク質合成にも着目し，それとタウのリン酸化との関係を調べた。神経活動依存的な新規タンパク質合成を阻害する薬物を導入したマウスの脳においては，リン酸化タウの量に顕著な差があり，また不溶性のタウにも差が見られることを確認した。そのため，神経活動依存的な新規タンパク質合成が阻害されているような遺伝子改変マウスの準備に着手した。
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