2021 Fiscal Year Annual Research Report
RNAを標的とした新規ALS/FTLD治療法の検討
Project/Area Number |
19K07837
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Research Institution | Tokyo University of Science, Yamaguchi |
Principal Investigator |
中川 直 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (30707013)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | ALS / FTLD / モデルマウス / TDP-43凝集体 / RNase |
Outline of Annual Research Achievements |
TDP-43タンパク質の細胞質における凝集体形成が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭葉変性症(FTLD)発症の原因と考えられている。しかし、この凝集体の減少を目指した研究はほとんどなされていなかった。申請者は、培養細胞を用いたこれまでの研究から、TDP-43が自身に結合するRNAを介して凝集体を形成すること、およびTDP-43にRNaseを融合させたタンパク質(T-RNase)が既に形成されたTDP-43凝集体を減少させることを見出した。この研究成果をALSおよびFTLDに対する治療薬へ展開するため、本研究では、T-RNaseが生体内においてもTDP-43の凝集体を減少させ、ALS/FTLDモデルマウスの病的表現型を改善できるか検討することを目的としている。 1年目の研究では、神経細胞特異的にT-RNaseを発現させる遺伝子改変マウスを作製するため、神経細胞特異的に活性を持つPrpエンハンサーの下流にT-RNase遺伝子をつないだターゲティングベクター(Prp-T-RNase)を作製した。2年目の研究において、このターゲティングベクターを導入した遺伝子改変マウスの作製を試みたが、生存マウスはすべてT-RNaseの発現が確認できなかったことから、T-RNaseの発現による毒性のため、マウスが胎生期で死亡した可能性が示唆された。 そこで3年目の研究では、テトラサイクリンによる発現制御システムを用いて、神経細胞特異的かつ時期特異的にT-RNaseを発現させる遺伝子改変マウスの作製を試みた。この目的のため、tetOプロモーターの下流にT-RNase遺伝子をつないだターゲティングベクター(tetO-T-RNase)を作製した。しかし遺伝子改変マウスの作製までには至らなかった。
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[Journal Article] Reduced PHOX2B stability causes axonal growth impairment in motor neurons with TARDBP mutations2021
Author(s)
Mitsuzawa S, Suzuki N, Akiyama T, Ishikawa M, Sone T, Kawada J, Funayama R, Shirota M, Mitsuhashi H, Morimoto S, Ikeda K, Shijo T, Ohno A, Nakamura N, Ono H, Ono R, Osana S, Nakagawa T, Nishiyama A, Izumi R, Kaneda S, Ikeuchi Y, Nakayama K, Fujii T, Warita H, Okano H, Aoki M.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 16
Pages: 1527-1541
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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