2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role of renin-angiotensin system in regulation of brain amyloid deposition
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19K07846
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
鄒 鶤 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (40450837)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アンギオテンシン変換酵素 / Aβ変換活性 / アンギオテンシンII受容体 / 温度変化 / γセクレターゼ / ApoE分泌 / プレセニリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)では、アミロイドβ蛋白(Aβ)蓄積機構の解明が重要な課題となっている。我々は、血圧調節に重要なアンギオテンシン変換酵素(ACE)が、強毒性のAβ42を神経保護作用をもつAβ40に変換する活性を有することをin vitroの実験で明らかにした。本研究では、RA系の鍵分子であるACEとAD分子病態との関連をADモデルマウスを使用し、ACEのAD分子病態(特Aβ蓄積)に果たす役割を解析した。また、正常者、ACE阻害剤の服薬患者およびACE阻害剤以外の降圧剤服薬患者の8年間の知能指数の変化を推定した。結果：過剰用量のACE阻害薬カプトプリルがAPPtgマウスの海馬および大脳皮質のアミロイド沈着を顕著に増強した。臨床に応用されている用量においても、アミロイド沈着の増強が認められた。また、ACE欠損のAPPtgマウス脳内のAβ42沈着が顕著に増加したことを明らかにした。これらの結果から、ACE抑制が脳内アミロイド沈着を促進することが示唆された。疫学調査ではACE阻害剤の服薬群は、ACE阻害剤以外の降圧剤服薬群と比べ、知能指数は有意に低下した。しかし、この低下は男性に限っており、女性に見られなかった。さらに、我々は、アンギオテンシンII受容体タイプIがAβ産生を促進することを明らかし、その作用機序には、β2アドレナリン受容体が関与していることを明らかにした。
Aβ産生およびAβ除去機序の研究についても、新しい知見が得られた。我々は、新たに温度の上昇がγセクレターゼ複合体の構成を促進し、Aβ産生を増加させることを見出した。また、Aβ除去に重要なApoEの分泌がγセクレターゼであるプレセニリンに依存することを明らかにした。
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[Journal Article] Presenilin Is Essential for ApoE Secretion, a Novel Role of Presenilin Involved in Alzheimer's Disease Pathogenesis2022
Author(s)
Sadequl Islam, Yang Sun, Yuan Gao, Tomohisa Nakamura, Arshad Ali Noorani, Tong Li, Philip C Wong, Noriyuki Kimura, Etsuro Matsubara, Kensaku Kasuga, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita, Kun Zou, Makoto Michikawa
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Journal Title
J Neurosci
Volume: 42
Pages: 1574-1586
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Presenilin is essential for ApoE secretion2021
Author(s)
Kun Zou, Sadequl Islam, Yang Sun, Yuan Gao, Tomohisa Nakamura, Arshad Ali Noorani, Tong Li, Philip C Wong, Noriyuki Kimura, Etsuro Matsubara, Kensaku Kasuga, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita, Makoto Michikawa
Organizer
第64回日本神経化学会大会
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[Presentation] ApoE分泌におけるプレセニリンの制御作用2021
Author(s)
Sadequl Islam, Yang Sun, Yuan Gao, Tomohisa Nakamura, Arshad Ali Noorani, Tong Li, Philip C Wong, Noriyuki Kimura, Etsuro Matsubara, Kensaku Kasuga, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita, Kun Zou, Makoto Michikawa
Organizer
第40回日本認知症学会学術集会
