2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the role of CGRP in migraine pathophysiology and application of oligonucleotide therapeutics to migraine treatment
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19K07849
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
柴田 護 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員教授 (60286466)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 片頭痛 / カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) / 三叉神経節 / 皮質拡延性抑制 / 感作 / 核酸医薬 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / ｍRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
片頭痛は若年者に好発することから、社会全体の経済活動に与える影響は甚大である。CGRP関連抗体が導入され治療成績の向上が認められているが、いまだにアンメットニーズが存在する。我々は、核酸医薬の技術を片頭痛治療に応用すべく研究を行っている。本課題では、マウス大脳皮質に皮質拡延性抑制 (CSD)を誘発する片頭痛モデルを用いて研究を継続している。本モデルが三叉神経領域に感作を引き起こすことは、我々が開発した熱疼痛閾値測定法によって既に明らかにしている (Kayama et al. Cephalalgia 2018;38:833-845.)。本モデルの感作成立の時間経過としてはCSD誘導の3時間後から明らかになり、24時間後に最大に達し、48時間以降は正常に回復するという経過をとる。一方、感作消失後も運動麻痺では説明できない身体活動性の低下が持続することを報告した (Shibata M, et al. Neurosci Res 2021;72:80-86.)。さらにCSD誘導72時間後時点における身体活動性の低下はカルシトニン遺伝子関連ぺプチド (CGRP)受容体拮抗薬であるolcegepant投与をCSD誘導後24時間での単回投与によって有意に抑制されることを観察した。現在、CSD後に生じるCGRPの三叉神経節ニューロンにおけるmRNA発現をin situ hybridizationを用いて解析しているが、CSD誘導後24時間後時点でCGRP mRNA発現量はベースラインに比較して上昇していた。さらに、眼神経、上顎神経、下顎神経の3領域でニューロンの大きさ別にCGRP mRNAの発現状態を解析中である。2022年度は、CGRP mRNAに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いた発現抑制を行って、CSD誘導後に認められるマウスの表現型への影響を検討していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2020年4月に慶應義塾大学神経内科から現在の職場に異動となり、研究環境が変化したことと、COVID-19の蔓延によって大学間の往来に制限が加わったことが最も大きな理由である。また、in situ hybridization業務を一部外部委託していることも作業遅延の一因となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
CSD後に生じるCGRPの三叉神経節ニューロンにおける経時的なmRNA発現プロファイルをin situ hybridizationを用いて明らかにしようとしている。
前述のようにCSD誘導後24時間後時点でCGRP mRNA発現量はベースラインに比較して上昇していたが、さらに、眼神経、上顎神経、下顎神経の3領域でニューロンの大きさ別にCGRP mRNAの発現状態を解析中である。
CSD誘導後72時間時点でのマウスの身体活動性低下がCGRP受容体拮抗薬であるolcegepantのCSD誘導後24時間における単回投与で改善した所見を論文化している。
さらに、CGRP mRNAに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いた発現抑制を行って、CSD誘導後に認められるマウスの表現型への影響を検討していく。
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| Causes of Carryover |
実験計画が遅延しており、研究課題の完成が2022年度に持ち越される見込みとなったため、研究期間の延長を決めた。2022年度にはin situ hybridizationに関係した支出、英文誌の出版に関わる支出が見込まれる。
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[Journal Article] 21st century headache: mapping new territory2021
Author(s)
Goadsby Peter J.、Lanteri-Minet Michel、Michel Martin C.、Peres Mario、Shibata Mamoru、Straube Andreas、Wijeratne Tissa、Ebel-Bitoun Caty、Constantin Luminita、Hitier Simon
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Journal Title
The Journal of Headache and Pain
Volume: 22
Pages: 19
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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