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2021 Fiscal Year Research-status Report

Elucidation of the role of CGRP in migraine pathophysiology and application of oligonucleotide therapeutics to migraine treatment

Research Project

Project/Area Number 19K07849
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

柴田 護  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員教授 (60286466)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords片頭痛 / カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) / 三叉神経節 / 皮質拡延性抑制 / 感作 / 核酸医薬 / アンチセンスオリゴヌクレオチド / mRNA
Outline of Annual Research Achievements

片頭痛は若年者に好発することから、社会全体の経済活動に与える影響は甚大である。CGRP関連抗体が導入され治療成績の向上が認められているが、いまだにアンメットニーズが存在する。我々は、核酸医薬の技術を片頭痛治療に応用すべく研究を行っている。本課題では、マウス大脳皮質に皮質拡延性抑制 (CSD)を誘発する片頭痛モデルを用いて研究を継続している。本モデルが三叉神経領域に感作を引き起こすことは、我々が開発した熱疼痛閾値測定法によって既に明らかにしている (Kayama et al. Cephalalgia 2018;38:833-845.)。本モデルの感作成立の時間経過としてはCSD誘導の3時間後から明らかになり、24時間後に最大に達し、48時間以降は正常に回復するという経過をとる。一方、感作消失後も運動麻痺では説明できない身体活動性の低下が持続することを報告した (Shibata M, et al. Neurosci Res 2021;72:80-86.)。さらにCSD誘導72時間後時点における身体活動性の低下はカルシトニン遺伝子関連ぺプチド (CGRP)受容体拮抗薬であるolcegepant投与をCSD誘導後24時間での単回投与によって有意に抑制されることを観察した。現在、CSD後に生じるCGRPの三叉神経節ニューロンにおけるmRNA発現をin situ hybridizationを用いて解析しているが、CSD誘導後24時間後時点でCGRP mRNA発現量はベースラインに比較して上昇していた。さらに、眼神経、上顎神経、下顎神経の3領域でニューロンの大きさ別にCGRP mRNAの発現状態を解析中である。2022年度は、CGRP mRNAに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いた発現抑制を行って、CSD誘導後に認められるマウスの表現型への影響を検討していく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2020年4月に慶應義塾大学神経内科から現在の職場に異動となり、研究環境が変化したことと、COVID-19の蔓延によって大学間の往来に制限が加わったことが最も大きな理由である。また、in situ hybridization業務を一部外部委託していることも作業遅延の一因となった。

Strategy for Future Research Activity

CSD後に生じるCGRPの三叉神経節ニューロンにおける経時的なmRNA発現プロファイルをin situ hybridizationを用いて明らかにしようとしている。
前述のようにCSD誘導後24時間後時点でCGRP mRNA発現量はベースラインに比較して上昇していたが、さらに、眼神経、上顎神経、下顎神経の3領域でニューロンの大きさ別にCGRP mRNAの発現状態を解析中である。
CSD誘導後72時間時点でのマウスの身体活動性低下がCGRP受容体拮抗薬であるolcegepantのCSD誘導後24時間における単回投与で改善した所見を論文化している。
さらに、CGRP mRNAに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いた発現抑制を行って、CSD誘導後に認められるマウスの表現型への影響を検討していく。

Causes of Carryover

実験計画が遅延しており、研究課題の完成が2022年度に持ち越される見込みとなったため、研究期間の延長を決めた。2022年度にはin situ hybridizationに関係した支出、英文誌の出版に関わる支出が見込まれる。

  • Research Products

    (13 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Painless Thyroiditis Presenting with Headache2021

    • Author(s)
      Takizawa Tsubasa、Kurihara Isao、Suzuki Norihiro、Nakahara Jin、Shibata Mamoru
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 60 Pages: 2693~2696

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.6975-20

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protracted hypomobility in the absence of trigeminal sensitization after cortical spreading depolarization: Relevance to migraine postdrome2021

    • Author(s)
      Shibata Mamoru、Kitagawa Satoshi、Tang Chunghua、Unekawa Miyuki、Kayama Yohei、Shimizu Toshihiko、Nakahara Jin、Suzuki Norihiro
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 172 Pages: 80~86

    • DOI

      10.1016/j.neures.2021.03.010

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Incidence of headache after COVID-19 vaccination in patients with history of headache: A cross-sectional study2021

    • Author(s)
      Sekiguchi Koji、Watanabe Narumi、Miyazaki Naoki、Ishizuchi Kei、Iba Chisato、Tagashira Yu、Uno Shunsuke、Shibata Mamoru、Hasegawa Naoki、Takemura Ryo、Nakahara Jin、Takizawa Tsubasa
    • Journal Title

      Cephalalgia

      Volume: 42 Pages: 266~272

    • DOI

      10.1177/03331024211038654

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of the COVID-19 pandemic on migraine in Japan: a multicentre cross-sectional study2021

    • Author(s)
      Suzuki Keisuke、Takeshima Takao、Igarashi Hisaka、Imai Noboru、Danno Daisuke、Yamamoto Toshimasa、Nagata Eiichiro、Haruyama Yasuo、Mitsufuji Takashi、Suzuki Shiho、Ito Yasuo、Shibata Mamoru、Kowa Hisanori、Kikui Shoji、Shiina Tomohiko、Okamura Madoka、Tatsumoto Muneto、Hirata Koichi
    • Journal Title

      The Journal of Headache and Pain

      Volume: 22 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s10194-021-01263-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 21st century headache: mapping new territory2021

    • Author(s)
      Goadsby Peter J.、Lanteri-Minet Michel、Michel Martin C.、Peres Mario、Shibata Mamoru、Straube Andreas、Wijeratne Tissa、Ebel-Bitoun Caty、Constantin Luminita、Hitier Simon
    • Journal Title

      The Journal of Headache and Pain

      Volume: 22 Pages: 19

    • DOI

      10.1186/s10194-021-01233-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Early Onset and Maintenance Effect of Galcanezumab in Japanese Patients with Episodic Migraine2021

    • Author(s)
      Igarashi Hisaka、Shibata Mamoru、Ozeki Akichika、Day Kathleen Ann、Matsumura Taka
    • Journal Title

      Journal of Pain Research

      Volume: Volume 14 Pages: 3555~3564

    • DOI

      10.2147/JPR.S326905

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 片頭痛と緊張型頭痛の病態仮説2021

    • Author(s)
      柴田 護
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 片頭痛の病態とカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP)2021

    • Author(s)
      柴田 護
    • Organizer
      第39回日本神経治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] COVID-19と頭痛 5. 抗体療法とワクチン2021

    • Author(s)
      柴田 護
    • Organizer
      第49回日本頭痛学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 片頭痛治療におけるCGRP関連薬剤の意義2021

    • Author(s)
      柴田 護
    • Organizer
      第49回日本頭痛学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 降雪視 (Visual snow syndrome)2021

    • Author(s)
      柴田 護
    • Organizer
      第49回日本頭痛学会総会
    • Invited
  • [Book] 最新主要文献とガイドラインでみる 脳神経内科学レビュー 2022-’232022

    • Author(s)
      鈴木則宏
    • Total Pages
      456
    • Publisher
      総合医学社
    • ISBN
      978-4-88378-464-6
  • [Book] 頭痛の診療ガイドライン20212021

    • Author(s)
      日本神経学会、日本頭痛学会、日本神経治療学会、頭痛の診療ガイドライン作成委員会
    • Total Pages
      512
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      978-4-260-04698-5

URL: 

Published: 2022-12-28  

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