2021 Fiscal Year Annual Research Report
プリオン様伝播モデルによるレビー小体型認知症病原蛋白質の本体解明と創薬基盤の構築
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19K07858
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
佐野 和憲 福岡大学, 薬学部, 准教授 (50534343)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | レビー小体型認知症 / α-シヌクレイン / プリオン様伝播 / S129リン酸化 / Y136リン酸化 / Casein kinaseⅡ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、セリン/スレオニンキナーゼの一種であるCasein kinaseⅡ（CK2、前年度までは酵素Xと表記）がα-シヌクレイン（αSyn）の129番セリン（S129）及び136番チロシン（Y136、前年度まではアミノ酸Yと表記）をリン酸化することを報告した。
本年度はまず、RT-QuICハイスループット解析においてプリオン様伝播性を示す異常型r-αSynの探索を試みた。非撹拌条件下でアモルファス様に凝集化させた野生型（WT）-r-αSynは伝播性を示さず、一方撹拌条件下でオリゴマー様に凝集化させたWT-r-αSynは伝播性を示した。WT-r-αSynオリゴマーをヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に暴露した細胞モデルでは、内在性αSynの凝集化が起こりプリオン様伝播性が示され、さらに凝集αSynのS129・Y136リン酸化が認められた。WT-r-αSynのY136をアラニンで置換した変異体（Y136A-r-αSyn）を使用した同様の実験では、内在性αSynの凝集化及びS129リン酸化がより顕著に示され、更なる病態の悪化が認められた。これらの結果は、細胞においてY136リン酸化はαSynのS129リン酸化及び凝集形成に対して抑制的に働くことを示唆する。細胞モデルにおいて、CK2阻害剤（TBB）は濃度依存的に有意なS129リン酸化の減弱を示し、CK2が細胞モデルにおいてもS129をリン酸化する酵素であることが示唆され、さらに内在性αSyn凝集の抑制もまた認められたことから、TBBは異常型αSynの伝播に対して治療効果を示すことが示唆された。TBBはS129リン酸化を減弱させたのにもかかわらず、Y136リン酸化を濃度依存的に有意に増強した。この予期もしないY136リン酸化の増強もまた、TBBの治療効果に寄与することが考えられた。
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