2019 Fiscal Year Research-status Report
神経変性疾患の進行メカニズムの解明と早期診断法の探索
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19K07860
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
鈴掛 雅美 (増田雅美) 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主任研究員 (20583751)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | αシヌクレイン / タウ / 神経変性疾患 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（Alzheimer's disease:ＡＤ）やパーキンソン病（Parkinson's disease:ＰＤ）は進行性の神経変性疾患であり、いまだ根治的療法が確立されていない。本研究では神経変性疾患の“進行過程”の分子メカニズムの解析と早期診断マーカーの探索を行い、発症・進行後でも有効な治療法開発への応用を目指している。そこで疾患の早期病態の一つである“異常タンパク質蓄積病理の脳内伝播”の分子機構の解析および、伝播のバイオマーカー検索を行っている。ＡＤではタウタンパク質が、ＰＤではαシヌクレインが蓄積するが、本研究では我々が確立したタウ伝播およびαシヌクレイン伝播のモデルマウスを用いて、タウとαシヌクレイン伝播に関して平行して研究を行っている。これまでに以下の検討を進めている。
(1)タウ伝播、αシヌクレイン伝播モデルマウスを用いた、脳内伝播の血中バイオマーカー検索
(2)タウ伝播、αシヌクレイン伝播の分子メカニズムの解析
上記検討により、ＡＤとＰＤ進行メカニズムの類似性・相違性を知ることができると考えられ、神経変性疾患に共通の、あるいは疾患特異的な治療戦略開発への貢献が期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は主にタウ伝播モデルマウスを用いた解析を進めてきた。野生型マウスに合成タウタンパク質から作成したタウアミロイド線維を脳内接種し、接種前および接種後1、3、6ヶ月後に血清を回収した。同時に病理解析用の脳採材も行った。現在、質量分析および免疫学的手法を用いてバイオマーカー候補の検索を行っている。脳の病理評価は終了し、接種後1ヶ月から全頭でAT8抗体陽性のタウ病理形成および伝播が観察されている。またαシヌクレイン伝播モデルマウスについても検討を開始しており、経時的に血清と脳試料の採取を行っている。
伝播の分子メカニズム解析については本年度中に開始する予定であったが、現在は準備段階であり、マウス脳からシナプトソーム画分などを分画する方法の検討を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はタウ伝播モデルマウスから得られた血清サンプルの解析、αシヌクレイン伝播モデルマウス試料（血清・脳）の解析を引き続き進める。病理伝播の進行に伴って変動する血中因子の有無を調べ、変動因子が発見された場合は脳病理データと比較検討を行い、病理伝播との相関性を調べる。
マウス脳抽出画分を用いた伝播関連因子解析については、マウス脳組織より得られたシナプス画分、細胞質画分、膜画分からタウアミロイド線維またはαシヌクレイン線維と相互作用する因子を質量分析により解析する。得られた因子については、伝播モデルマウス脳内での共局在等を解析する。さらに培養細胞で過剰発現・ノックダウン等を行い、伝播への影響を解析する予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由は現在の進捗状況欄に記載の通り、αシヌクレインモデルマウスの検討開始が遅れたためである。次年度（2020年度）は前年度遅延の分も合わせて進行するため使用計画として大きな変更点は無い。
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