骨髄増殖性腫瘍におけるCALR変異に特異的な分子病態の解明と新規治療への応用

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07880
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 北中 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (70343308)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 通山 薫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80227561)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 骨髄増殖性腫瘍 / calreticulin / チロシンキナーゼ

Outline of Annual Research Achievements

古典的骨髄増殖性腫瘍（MPN）として扱われる真性赤血球増加症（PV）、本態性血小板血症（ET）、原発性骨髄線維症（PMF）の発症メカニズムは長らく不明であったが、2005年にPVの大多数と、ET、PMFの約半数にJAK2変異が見出され、サイトカイン受容体情報伝達機構の恒常的活性化が細胞の自律増殖を引き起こすことが判明した。2013年になりJAK2や関連遺伝子の変異がない症例の多くでcalreticulin（CALR）変異が同定された。我々および他のグループはCALR変異がサイトカインの情報伝達を活性化するためにはMPLの存在が必要であることなどを見出したが、MPN発症機序の詳細には未だ不明な点が多い。本研究では、変異CALRがMPLシグナルを活性化するメカニズムについて、遺伝子編集技術を用いて作成したモデル細胞株であるCALR変異導入F-36P-MPL細胞、ならびに293T細胞による一過性発現系を使用して、細胞内情報伝達機構におけるJAK2以外の重要分子同定を試みた。各種阻害剤を用いたスクリーニングより、Srcファミリーチロシンキナーゼの阻害が、CALR変異依存性細胞増殖を抑制することが明らかとなった。Src選択的阻害剤PP2、Bcr-Abl/Src阻害薬ボスチニブは、ともにCALR変異によって亢進したSTAT5の転写活性を低下させ、CALR変異導入F-36P-MPL細胞の増殖を抑制した。ボスチニブはすでに臨床応用されており、ヒト体内で到達可能な血中濃度において、STAT5の活性低下と細胞増殖抑制作用を発揮した。また、遺伝子サイレンシング技術を用いて血球細胞における主要なSrcファミリーであるLynを特異的に抑制したところ、CALR変異依存性の細胞増殖が阻害された。以上から、変異CALRによる情報伝達機構にLynが重要な役割を果たしている可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Prognosis of Indolent Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2022)
  • Author(s): Kameda T, Shide K, Tahira Y, Sekine M, Sato S, Ishizaki J, Takeuchi M, Akizuki K, Kamiunten A, Shimoda H, Toyama T, Maeda K, Yamashita K, Kawano N, Kawano H, Hidaka T, Yamaguchi H, Kubuki Y, Kitanaka A, Matsuoka H, Shimoda K
  • Journal Title: Viruses Volume: 14 Pages: 710～710
  • DOI: 10.3390/v14040710
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunohistopathological Analysis of Extramedullary Hematopoiesis and Angiogenesis of Spleen in a Case of Primary Myelofibrosis with Huge Splenomegaly (2022)
  • Author(s): Kawano N, Saito N, Yoshida S, Kitanaka A, Shide K, Marutsuka K, Ohshima K, Shimoda K
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 256 Pages: 119～125
  • DOI: 10.1620/tjem.256.119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • Author(s): Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Imaizumi Y, Watanabe M, Saito Y, Okada A, Kakiuchi N, Nannya Y,Kitanaka A, Hidaka M, Nakano N, Utsunomiya A, Sica RA, Acuna-Villaorduna A, Janakiram M, Shah U, Shibata T, Takeuchi K, Ogawa S, Ye BH, Shimoda K, Kataoka K（他20名、26番目）
  • Journal Title: Blood Volume: 139 Pages: 967～982
  • DOI: 10.1182/blood.2021013568
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-Cell Analysis of the Multicellular Ecosystem in Viral Carcinogenesis by HTLV-1 (2021)
  • Author(s): Koya J, Saito Y, Kameda T, Kogure Y, Yuasa M, Nagasaki J, McClure MB, Shingaki S, Tabata M, Tahira Y, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Nakano N, Utsunomiya A, Togashi Y, Ogawa S, Shimoda K, Kataoka K
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: 2 Pages: 450～467
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] VLX1570 induces apoptosis through the generation of ROS and induction of ER stress on leukemia cell lines (2021)
  • Author(s): Kurozumi N, Tsujioka T, Ouchida M, Sakakibara K, Nakahara T, Suemori SI, Takeuchi M, Kitanaka A, Shibakura M, Tohyama K
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 3302～3313
  • DOI: 10.1111/cas.14982
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Book] スタンダード検査血液学 第4版 (2021)
  • Author(s): 北中明（部分執筆）
  • Total Pages: 552
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
  • ISBN: 978-4-263-22691-9