Clarification of the mechanism on hepatocellular carcinoma in diabetes: VEGF-targeted therapy strategy

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07892
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 中島 一壽 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (30838610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814) ; 大山 陽子 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (20583470) ; 竹之内 和則 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (30646758) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / 2型糖尿病 / ＮＡＳＨ / ＶＥＧＦ / VEGF-A / HMGB-1

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は2013年5月から5年余り専ら肝臓内科医として公益社団法人鹿児島共済会南風病院で臨床に携わってきた。その後、鹿児島大学医歯学総合研究科に進学後も肝臓内科医として臨床経験を積んでいる。
今回、背景が非アルコール性脂肪性肝炎 （NASH）ではない糖尿病のみの患者からの肝細胞癌を我々は臨床病理をとおして12例経験した(アルコールが原因と考えられた症例を除く)。近年増加傾向にある 非B非C肝細胞癌における糖尿病のリスク因子を解明し、肝細胞癌で苦しむ患者とその家族に貢献したいと考えている。研究代表者の知見では、NASH例と非NASH例において血小板数に有意差を認めたことから、血小板内の因子がNASHからの肝細胞癌の発症に関与しているという仮説を立てた。血小板内には、癌の進展に関与する多くの増殖因子が含まれるが、その中でも血管内皮成長因子（VEGF）からのアプローチにより肝細胞癌の発症要因を解明する糸口にしたいと考えた。
初年度では、糖尿病背景またはNASH背景の肝細胞癌患者の検体をそれぞれ収集し、その中で数例の検体についてパイロットスタディを行った。肝癌切除組織の免疫系細胞浸潤を免疫組織染色したところ、興味深い知見を得ることができた。この知見をもとに炎症関連分子について、組織染色、ウエスタンブロットなどによる解析を行った。また初年度は脂肪細胞の培養について予備実験を行った。次年度は肝細胞癌患者の血液検体を用いて各血液成分中のVEGFアイソフォーム分画の測定、エクソソーム内包マイクロRNAの測定をすることで、抗がん剤による各種治療がVEGFおよびマイクロRNAに与える影響に関して検証する計画を立てた。血液検体と肝細胞癌細胞株、内皮細胞株と共培養することでVEGFやマイクロRNAが血管新生に与える分子生物学的機序の解析を行った。最終年度も研究は現在進行形である。