2020 Fiscal Year Research-status Report
肥満・糖尿病合併認知症における脳－脂肪連関の分子基盤の解明：TREM2の病態意義
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19K07927
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| Research Institution | Health Science University |
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Principal Investigator |
田中 将志 健康科学大学, 健康科学部, 准教授 (60381167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | TREM2 / 肥満 / 糖尿病 / 単球 / ミクログリア / 炎症 / 血管合併症 / 認知症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、初年度に、認知症の原因となる脳アミロイド血管症のモデルマウスにて、病態の進展に伴い、ミクログリアに発現する分子・Triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）の発現レベルが亢進することを見出した。さらに、経口投与した植物由来生理活性分子・タキシフォリンは、脳内アミロイドβの減少に加え、TREM2陽性ミクログリアの減少とともに脳内炎症抑制作用を発揮することを明らかにした。
本年度は、初年度に得られた知見に立脚し、脳アミロイド血管症の予防・治療におけるタキシフォリンの機能的意義について考察を深め、臨床試験の可能性と重要性を提唱した（Front Pharmacol 2021）。また、認知機能低下のリスク因子である肥満・糖尿病のモデルマウスにて、糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬は膵β細胞維持とともに糖代謝を改善する一方、低炭水化物食は脂肪肝改善に有効であることを明らかにし、両者の組合せが肥満・糖尿病改善の新規戦略となり得る可能性を認めた（BMJ Open Diabetes Res Care 2020）。
認知機能低下の抑制における運動の効果や腎機能との関連も注目されている。先天的な脳活動と先天的な運動能力との関連について、特にセロトニン作動性神経系を中心とした遺伝的要素が先天的な運動能力に関わる可能性について考察した（Genes (Basel) 2021）。また、動物の運動モデルを用い、急激な絶食・絶飲により腎機能障害が生じることを見出した（Physiol Rep 2021）。
さらに、臨床研究として、肥満症・糖尿病前向きコホートを基盤とし、糖尿病患者を対象に、認知機能低下における血清TREM2の病態生理学的意義の検討に着手しており、縦断解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
1. 初年度までに、脳アミロイド血管症におけるミクログリア機能増悪にTREM2が関わる可能性を認め、タキシフォリンによる多面的な脳保護作用を見出した。本年度は、タキシフォリンに加え、同様の別の植物由来生理活性分子にも焦点を当て、ミクログリアの質的改善作用とその分子機序についての検討に着手している。しかしながら、当該生理活性分子の処理条件の検討に時間がかかっている。条件が決まり次第、これら生理活性分子による作用として、ミクログリアにおける炎症性シグナル分子活性化レベルとその制御機構を中心に解析を進める予定である。
2. 肥満症・糖尿病コホートにおける糖尿病患者を対象とし、認知機能低下における血清TREM2の病態生理学的意義の解明のため、縦断解析に着手している。複数の関連解析結果の包括的な解釈に注意を要する点があり、サブ解析の可能性も含め検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果に立脚し、今後は、ミクログリアの質的改善作用を有する可能性のある生理活性分子（タキシフォリン等）に焦点を当て、活性化ミクログリアに対する作用とその分子機序を検討する（関連シグナル分子の同定やその活性化レベル等）。肥満・糖尿病や認知症のモデルマウスやTREM2欠損マウスを用いた検討も実施し、肥満・糖尿病に伴う脂肪組織リモデリングと脳内炎症等との関連や、認知機能低下の抑制に寄与する生理活性分子を明らかにする。また、肥満症・糖尿病コホートの糖尿病患者を対象とした縦断解析から、糖尿病における臨床指標（身体組成、糖代謝や認知機能等）と血清TREM2レベルとの関連の検討により、TREM2の病態生理学的意義を明らかにする。
以上、肥満・糖尿病に伴う認知機能低下について、予防・改善作用を有する新規生理活性分子の同定や、TREM2の病態生理学的意義を明らかにすることで、肥満・糖尿病に伴う認知機能低下抑制のための新規評価系・治療戦略の開発を目指す。
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| Causes of Carryover |
本研究計画における生理活性分子の処理条件や、臨床研究における解析結果について、詳細に検討しているため時間がかかり、次年度使用額が発生した。次年度には当該使用額も含め、研究計画にのっとって研究費を使用し、研究を推進する予定である。
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