2021 Fiscal Year Research-status Report
肥満・糖尿病合併認知症における脳－脂肪連関の分子基盤の解明：TREM2の病態意義
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19K07927
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| Research Institution | Health Science University |
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Principal Investigator |
田中 将志 健康科学大学, 健康科学部, 教授 (60381167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | TREM2 / 肥満 / 糖尿病 / 単球 / ミクログリア / 炎症 / 血管合併症 / 認知症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、これまで、認知症の原因となる脳アミロイド血管症のモデルマウスにて、病態の進展に伴い、ミクログリアに発現する細胞表面分子・Triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）の発現レベルが亢進することを見出してきた。また、経口投与した植物由来生理活性分子・タキシフォリンにより、脳内アミロイドβの減少に加え、TREM2陽性ミクログリアの減少とともに脳内炎症が抑制されることを明らかにした。
本年度は、これまでに得られた知見に立脚し、タキシフォリンを始めとする、ミクログリア活性化の抑制作用を有する可能性がある生理活性物質の機能的意義の解明のため、ミクログリアへの処理条件の検討を進めてきた。その結果、基礎研究実施のための予備的知見が得られつつある。臨床研究においては、肥満症・糖尿病前向きコホートの糖尿病患者を対象に、血清の可溶型TREM2（sTREM2）レベルと臨床指標との関連解析を進めており、認知機能低下におけるsTREM2の病態生理学的意義が明らかになりつつある。
さらに、認知機能低下におけるTREM2・sTREM2の病態生理学的意義について、先行研究を基に最新の知見をまとめるとともに、今後の研究の新たな方向性についても提唱した（老年内科 2021）。認知症の発症・進展には、腸内環境や筋肉由来の液性因子が関与する可能性についても、最新の知見のまとめと今後の研究の方向性を提唱し（循環器内科 2021）、本研究の発展性に繋げている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
基礎研究において、ミクログリアに対し新規抗炎症作用を発揮する可能性が期待される生理活性物質に着目し、その機能的意義の解明に着手しているが、処理条件の検討に時間がかかっている。現在、必要な知見が得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までに得られた知見に立脚し、今後は、基礎研究として、新規抗炎症作用を有する可能性のある生理活性物質（タキシフォリン等）に焦点を当て、処理条件の決定後、活性化ミクログリアに対する作用とその分子機序を検討する。モデルマウス（肥満・糖尿病、認知症）やTREM2欠損マウスを用いた検討も実施し、肥満・糖尿病に伴う脂肪組織リモデリングと脳内炎症等との関連や、認知機能低下の抑制に関わる生理活性物質を明らかにする。臨床研究として、肥満症・糖尿病コホートにおける糖尿病患者を対象とした縦断解析から、臨床指標（身体組成、糖代謝や認知機能等）と血清sTREM2レベルとの関連の検討により、sTREM2の病態生理学的意義を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本研究計画における生理活性物質の処理条件や、臨床研究における解析結果について、詳細に検討しているため時間がかかり、次年度使用額が発生した。次年度には研究計画にのっとって研究費を使用し、研究を推進する予定である。
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