2020 Fiscal Year Research-status Report
Suggestion of therapeutic strategies of sarcopenia by unraveling mechanism through anti-inflammatory actions of androgen
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19K07931
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
孫 輔卿 東京大学, 未来ビジョン研究センター, 特任講師 (20625256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢可部 満隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10747265)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アンドロゲン / サルコペニア / 血管炎症 / 筋代謝 / 慢性炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は加齢に伴うアンドロゲンの低下が引き起こすサルコペニアの発症機序を筋タンパク代謝への直接的な影響とは異なる内分泌ホルモンとして全身を介する影響を明らかにすることを目的とする。特にアンドロゲンの抗炎症作用に着目し、アンドロゲン低下による全身の慢性炎症の惹起と骨格筋選択的な炎症誘導因子や特定の炎症性細胞による筋炎症の機序を解明することを目的とする。今年度は内因性アンドロゲン低下が骨格筋へ及ぼす影響を検討し、全身炎症との関連を明確にすることを試みた。具体的には精巣摘出によるアンドロゲン欠乏が下肢骨格筋（ヒラメ筋、腓腹筋）の老化・機能に及ぼす影響を炎症性細胞および炎症制御因子を中心に組織学的、分子生物学的な検討および分析を行った。精巣摘出後に有意な血中テストステロン値の低下とともに、筋重量および筋横断面積の低下、骨密度の低下が認められた。筋力、運動機能においても同様の低下傾向が見られた。その機序として、筋合成系因子には影響がなく、分解系因子の上昇が見られたこと、さらに特定の炎症因子の発現上昇が明らかになった。今後、内因性アンドロゲン低下による骨格筋の特定炎症因子の上昇が血中濃度、あるいは他の炎症制御因子と関連するか、この炎症因子を分泌する細胞の正体や炎症シグナル経路を突き詰め、アンドロゲン低下が骨格筋炎症及びサルコペニアの発症に寄与する機序を明確にする予定である。そのうえ、運動や特定炎症因子の制御によるサルコペニア改善効果を検証する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はアンドロゲン低下が全身の炎症惹起・波及を介して骨格筋に及ぼす影響を検討、さらに血中の炎症誘導中核因子や主体となる炎症性細胞を同定、また制御することで、アンドロゲンの抗炎症作用に基づくサルコペニア改善機序を明らかにすることを目的とする。今年度は内因性アンドロゲン低下による骨格筋炎症の機序を突き詰めた。具体的には精巣摘出によりアンドロゲンの欠乏を誘導し、筋重量、筋力、運動機能、骨密度を測定、血漿および骨格筋を回収して組織学的・分子生物学的な解析を行った。その結果、血中テストステロン値の有意な低下、腓腹筋およびヒラメ筋の有意な重量および筋面積の低下と骨密度の有意な低下が認められた。筋機能（筋力および運動機能）についても有意な低下が認められた。分子学的な解析では、筋合成因子（Myogenin, PGC1a, Cyclin D1など）に対する影響は認められなかったものの、筋分解因子(MuRF1, Atrogin1など)の発現においては、上昇傾向が認められた。さらに炎症性因子を網羅的に検討した結果、骨格筋において、精巣摘出により有意に上昇する炎症因子を同定することができた。今後、同定した炎症因子に対する全身の制御が精巣摘出による骨格筋の炎症・サルコペニアの改善に寄与するかを検討する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の成果として、我々は骨格筋において、アンドロゲンの欠乏による筋委縮及び機能低下とともに、上昇する炎症因子を同定することができた。今後、同定された炎症因子について、骨格筋での詳細な検討（分泌する細胞の正体、炎症シグナル経路など、）また、全身の炎症と連動するかを検討する予定である。そのうえ、同定の炎症因子を全身制御することがアンドロゲン欠乏による筋委縮及び機能低下を改善する効果があるかを検証する予定である。さらに、精巣摘出＋血管炎症誘導群を用いて、全身炎症を介した骨格筋への炎症波及・拡大を同定の炎症因子で説明できるかを検証する予定である。
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