Cellular immunnogenesis in MOG antibody related encephalomyelitis

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07953
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 三須 建郎 東北大学, 大学病院, 講師 (00396491)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脱髄性疾患 / T細胞エピトープ

Outline of Annual Research Achievements

抗MOG抗体関連疾患では、病理学的な特徴として、血管周囲性脱髄を病理学的特徴の中核的な所見として報告し、急性散在性脳脊髄炎との類似性を議論することができ、国際的に注目されている脱髄性疾患における抗MOG抗体の意義について明らかにすることが出来た。また、臨床的には抗MOG抗体関連疾患は、脳MRIの特徴により抗AQP4抗体関連疾患と区別することが可能であり、特に中小脳脚病変はMOG抗体と関連し、延髄背側の最後野病変は抗AQP4抗体関連疾患と関連することが示された。病理学的には血管周囲性の著しいリンパ球浸潤や血管周囲性脱髄がありMOGの脱落を伴う脱髄性病変を特徴とすることを明らかにし、CD8陽性細胞の浸潤を特徴とするMSとは異なり、CD4陽性細胞浸潤が優位でありADEM類似の脱髄病変を特徴とする病理像が主体であることを明らかにした。AQP4抗体陽性視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）のような補体や免疫グロブリン沈着の判然としない例が多く認められ、液性免疫の関与がNMOとも異なる可能性がある。
MOG抗原に対する免疫応答がMOG抗体関連疾患と他疾患でどのような違いがあるかは、脱髄性疾患における細胞性免疫応答を研究するうえで有用である。本研究においては、当院に通院中のMS, 抗AQP4抗体陽性NMO、抗MOG抗体陽性脳脊髄炎患者の末梢血より既報のごとくリンパ球を分離し、抗原の添加群と非添加群においてリンパ球の活性化をFlowcytometer法、Elispot法、細胞内サイトカインの発現等を用いて解析した。その結果、MOG抗体陽性群で一部のMOGペプチドに応答するエピトープ(MOGｐ16-40，MOGｐ181-205）が明らかとなり、またAQP4陽性群においては、MOGp166-190やAQP4p21-40，AQP4p211-230等に対する免疫応答があることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MOG抗原に対する免疫応答がMOG抗体関連疾患と他疾患でどのような違いがあるかは、脱髄性疾患における細胞性免疫応答を研究するうえで有用である。MOG抗体陽性群で一部のMOGペプチドに応答するエピトープが明らかとなり、またAQP4抗体陽性群においても、MOGやAQP4に対する免疫応答があることが明らかとなったが、症例数がまだ少なく、引き続き症例を蓄積して病型や病期による違いを明らかにしていく予定である。
血液検体の収集に最も時間を要することが見込まれたが、当院は抗MOG抗体関連疾患の系統的な研究をする上で、本抗体陽性の患者が集まっており、収集自体にも問題なく実験は進めることが出来たこと、解析手法に複数の方法を導入して検証した結果、最終的には成果を挙げることが出来たことが挙げられる。病理学的検討やエピトープ解析についての検討を継続しており、今後も新たな成果が期待される。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（MOG）抗体による脱髄性疾患における病理学的特徴を明らかにし、抗MOG抗体陽性急性散在性脳脊髄炎（ADEM）例や多発性硬化症（MS）におけるMOGやアクアポリン4（AQP4）抗原特異的リンパ球を検討し、各疾患群で抗原特異的リンパ球のサイトカイン産生能を解析し、それらの免疫応答がどのように臨床病態に関連するかを明らかにすることにより、疾患促進因子の解明と新たな治療法の開発を目的としている。多発性硬化症や関連する視神経脊髄炎など多岐にわたる疾患で検証を行っているが、比較的MOG抗体関連疾患で出現する細胞外ドメインエピトープが明らかとなり、この意義について追加の検討を行うとともに、　現在本解析結果を国際学会で発表するとともに、成果を論文作成した上で投稿をしているところである。

Causes of Carryover

当初より旅費がコロナ禍で支出されずに物品費が多く支出可能であったため、予定通りの支出によっても残金が生じたこと。翌年度分として計画的に物品や研究発表用の資金として使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Staging of astrocytopathy and complement activation in neuromyelitis optica spectrum disorders (2021)
  • Author(s): Takai Y, Misu T, Suzuki H, Takahashi T, Okada H, Tanaka S, Okita K, Sasou S, Watanabe M, Namatame C, Matsumoto Y, Ono H, Kaneko K, Nishiyama S, Kuroda H, Nakashima I, Lassmann H, Fujihara K, Itoyama Y, Aoki M.
  • Journal Title: Brain Volume: 144 Pages: awab102
  • DOI: 10.1093/brain/awab10
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Early Treatment Initiation With Oral Prednisolone for Relapse Prevention Alleviates Depression and Fatigue in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis optica Spectrum Disorder (2021)
  • Author(s): Akaishi T, Takahashi T, Fujihara K, Misu T, Fujimori J, Takai Y, Nishiyama S, Abe M, Ishii T, Aoki M, Nakashima I.
  • Journal Title: Front Neurol Volume: 12 Pages: 608149
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.608149
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Optic neuritis after ocular trauma in anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. (2021)
  • Author(s): Akaishi T, Himori N, Takeshita T, Fujihara K, Misu T, Takahashi T, Fujimori J, Ishii T, Aoki M, Nakazawa T, Nakashima I.
  • Journal Title: Brain Behav Volume: － Pages: e02083
  • DOI: 10.1002/brb3.2083.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Optimal management of neuromyelitis optica spectrum disorder with aquaporin-4 antibody by oral prednisolone maintenance therapy (2021)
  • Author(s): Takai Y, Kuroda H, Misu T, Akaishi T, Nakashima I, Takahashi T, Nishiyama S, Fujihara K, Aoki M.
  • Journal Title: Mult Scler Relat Disord. Volume: 49 Pages: 102750
  • DOI: 10.1016/j.msard.2021.102750.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CH50 as a putative biomarker of eculizumab treatment in neuromyelitis optica spectrum disorder. (2021)
  • Author(s): Namatame C, Misu T, Takai Y, Nishiyama S, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M.
  • Journal Title: Heliyon Volume: － Pages: e05899
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e05899
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of comorbid Sjogren syndrome in anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorders (2021)
  • Author(s): Akaishi T, Takahashi T, Fujihara K, Misu T, Fujimori J, Takai Y, Nishiyama S, Abe M, Ishii T, Aoki M, Nakashima I.
  • Journal Title: J Neurol Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1007/s00415-020-10377-6.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG-positive, steroid-responsive combined central and peripheral demyelination with recurrent peripheral neuropathy. (2021)
  • Author(s): Nakamura T, Kaneko K, Watanabe G, Harashima S, Kawasaki E, Tsukita K, Takahashi T, Nakashima I, Misu T, Suzuki Y.
  • Journal Title: Neurol Sci Volume: 42 Pages: 1135-1138
  • DOI: 10.1007/s10072-020-04822-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rapid Administration of High-Dose Intravenous Methylprednisolone Improves Visual Outcomes After Optic Neuritis in Patients With AQP4-IgG-Positive NMOSD (2021)
  • Author(s): Akaishi T, Takeshita T, Himori N, Takahashi T, Misu T, Ogawa R, Kaneko K, Fujimori J, Abe M, Ishii T, Fujihara K, Aoki M, Nakazawa T, Nakashima I.
  • Journal Title: Front Neurol. Volume: 11 Pages: 932
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.00932.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Progressive patterns of neurological disability in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders. (2021)
  • Author(s): Akaishi T, Takahashi T, Misu T, Abe M, Ishii T, Fujimori J, Aoki M, Fujihara K, Nakashima I.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10(1) Pages: 13890
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70919-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinctive lesions of brain MRI between MOG-antibody-associated and AQP4-antibody-associated diseases. (2020)
  • Author(s): Matsumoto Y, Misu T, Mugikura S, Takai Y, Nishiyama S, Kuroda H, Takahashi T, Fujimori J, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1136/jnnp-2020-324818.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impact of intrathecal IgG synthesis on neurological disability in patients with multiple sclerosis. (2020)
  • Author(s): Akaishi T, Takahashi T, Fujihara K, Misu T, Nishiyama S, Takai Y, Fujimori J, Abe M, Ishii T, Aoki M,
  • Journal Title: Mult Scler Relat Disord. Volume: 45 Pages: 102382
  • DOI: 10.1016/j.msard.2020.102382.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Treatment of MOG-IgG-associated disorder with rituximab: An international study of 121 patients. (2020)
  • Author(s): Whittam DH, Cobo-Calvo A, Lopez-Chiriboga AS, Pardo S, E, Ciron J, Deschamps R, Biotti D, Rostasy K, Neuteboom R, HemingwaGornall M, Cicconi S, Brandt A, Berek K, Berger T, Jelcic I, Gombolay G, Oliveira LM, Callegaro D, Kaneko K, Misu T, et al.
  • Journal Title: Mult Scler Relat Disord Volume: 44 Pages: 102251
  • DOI: 10.1016/j.msard.2020.102251.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: an immunopathological study. (2020)
  • Author(s): Takai Y, Misu T, Kaneko K, Chihara N, Narikawa K, Tsuchida S, Nishida H, Komori T, Seki M, Komatsu T, Nakamagoe K, Ikeda T, Yoshida M, Takahashi T, Ono H, Nishiyama S, Kuroda H, Nakashima I, Suzuki H, Bradl M, Lassmann H, Fujihara K, Aoki M; Japan MOG-antibody Disease Consortium.
  • Journal Title: Brain Volume: 143 Pages: 1431-1446
  • DOI: 10.1093/brain/awaa102
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Induction of aquaporin 4-reactive antibodies in Lewis rats immunized with aquaporin 4 mimotopes. (2020)
  • Author(s): Tsymala I, Nigritinou M, Zeka B, Schulz R, Niederschick F, Matkovic; M, Bauer IJ, Szalay M, Schanda K, Lerch M, Misu T, Fujihara K, Bennett JL, Dahle C, Pache F, Rommer P, Leutmezer F, Illes Z, Leite MI, Palace J, Scholze P, Reindl M, Lassmann H, Bradl M.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun. Volume: 8 Pages: 49
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00920-x.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Risk factors of attacks in neuromyelitis optica spectrum disorders. (2020)
  • Author(s): Akaishi T, Takahashi T, Fujihara K, Misu T, Abe M, Ishii T, Aoki M, Nakashima I.
  • Journal Title: J Neuroimmunol. Volume: 343 Pages: 577236
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577236
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Safety and efficacy of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders (RIN-1 study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2020)
  • Author(s): Tahara M, Oeda T, Okada K, Kiriyama T, Ochi K, Maruyama H, Fukaura H, Nomura K, Shimizu Y, Mori M, Nakashima I, Misu T, Umemura A, Yamamoto K, Sawada H.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 19 Pages: 298-306
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30066-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 臨床的に多発性硬化症と診断される抗MOG抗体陽性患者の検討 (2020)
  • Author(s): 11.生田目 知尋(東北大学 医学系研究科神経内科学分野), 三須 建郎, 高橋 利幸, 小川 諒, 金子 仁彦, 高井 良樹, 西山 修平, 中島 一郎, 藤原 一男, 青木 正志
  • Organizer: 日本神経免疫学会
• [Presentation] 中枢病変を伴わない末梢神経障害における抗MOG抗体 連続37例での検討． (2020)
  • Author(s): 12.金子 仁彦(東北大学 脳神経内科), 佐藤 ダグラス, 高橋 利幸, 高井 良樹, 西山 修平, 三須 建郎, 中島 一郎, 藤原 一男, 青木 正志．
  • Organizer: 日本神経免疫学会
• [Presentation] MOG抗体関連疾患での血液脳関門破綻メカニズムの解明． (2020)
  • Author(s): 13.清水 文崇(山口大学 大学院医学系研究科臨床神経学), 小川 諒, 原 佳那子, 門野 ちひろ, 高橋 利幸, 竹下 幸男, 三須 建郎, 佐野 泰照, 前田 敏彦, 中島 一郎, 藤原 一男, 神田 隆．
  • Organizer: 日本神経免疫学会
• [Presentation] 抗MOG抗体及び抗AQP4抗体陽性疾患の頭部MRI画像における病変分布の比較検討． (2020)
  • Author(s): 14.松本 勇貴(東北大学 医学部脳神経内科), 三須 建郎, 麦倉 俊司, 高井 良樹, 西山 修平, 黒田 宙, 高橋 利幸, 藤盛 寿一, 中島 一郎, 藤原 一男, 青木 正志
  • Organizer: 日本神経免疫学会
• [Presentation] 臨床的に多発性硬化症と診断される抗MOG抗体陽性患者の検討 (2020)
  • Author(s): 15.生田目 知尋(東北大学 大学院医学系研究科神経内科学分野), 三須 建郎, 高橋 利幸, 小川 諒, 金子 仁彦, 高井 良樹, 西山 修平, 中島 一郎, 藤原 一男, 青木 正志．
  • Organizer: 日本神経学会総会