2019 Fiscal Year Research-status Report
Exploration of pathogenesis for upper motor neuron dysfunction of sporadic ALS employing sporadic ALS model mice
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19K07967
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
日出山 拓人 東京医科大学, 医学部, 講師 (30511456)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / AMPA受容体 / RNA編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは，これまで約30例の孤発性ALS例と疾患対照，正常対照例の剖検組織の検討からグルタミン酸受容体サブユニットであるGluA2 のRNA編集異常が疾患特異的に生じていることを明らかにしました．また，この分子異常が下位運動ニューロンの脊髄運動ニューロン死の直接原因になることをコンディショナルノックアウトマウスの動物実験から明らかにし，孤発性ALSのモデル動物を確立しました．このモデル動物を利用した結果，効果が認められたペランパネルの臨床治験が開始されました．
これらをふまえて， RNA編集異常が下位運動ニューロンである脊髄運動ニューロンのみではなく，上位運動ニューロンを含む大脳の神経細胞死の原因となっているかどうか，上述した疾患モデルマウスを用いて調べることにしました.
その結果，上位運動ニューロンである大脳でも下位運動ニューロンの脊髄と同様の神経細胞死が生じていることが分かりました．このことは，孤発性ALSにおいて上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性が同じメカニズムで生じている可能性が高く，今後の発症メカニズムに基づいた分子標的治療法を検討する上で重要な知見になると考えられました．つまり，共通のメカニズムであれば，運動ニューロン選択的にGluA2 Q/R部位のRNA編集を回復できれば，下位のみでなく上位運動ニューロンにも効果があり，ALSの治療法の開発に向けてさらに１歩進むことが出来るということです．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験室，センターの運用，動物実験室の整備からおおむね順調に2020年3月上旬までは進んでいた．上位運動ニューロン障害の生じている原因をさらに免疫組織学的に検索を進める計画を立てているが，3月中旬からCOVID-19により，対策のための外来医長であるため外来業務，COVID-19対策・COVID-19対応病棟後方支援・PCR用検体採取業務，当直，電話診療，処方，転院相談などが大幅に増え，また，スタッフもCOVID-19診療へ加わることで実験をする人員に減少を来しており，今後，進捗が期待通りに進まない可能性がある．
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| Strategy for Future Research Activity |
ADAR2コンディショナルノックアウトマウスの解析から上位運動ニューロンである大脳でも下位運動ニューロンの脊髄と同様の神経細胞死が生じていることが判明したので，上位運動ニューロン全般の検索，および神経細胞死を生じる，その原因について免疫組織学的検索を中心に進めていく予定である．また，並行して分子生物学的検討もRNA編集異常の検出を含めて，条件設定など進めていく予定である．
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| Causes of Carryover |
少額の端数を繰り越した．次年度の抗体の購入に充てる予定である．
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