2021 Fiscal Year Annual Research Report
Reducing toxicity of disease-causative molecules with the aim of developing therapies for neurodegenarative diseases
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19K07970
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊田 知子 産業医科大学, 医学部, 助教 (30596432)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ポリグルタミン病 / 球脊髄性筋萎縮症 / 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 / HIKESHI / 凝集体形成抑制 / 分子シャペロン / 毒性軽減 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリグルタミン病である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)などの疾患では、原因遺伝子内のCAGリピートの異常延長により、それぞれ異なった病因蛋白質が分子シャペロンーユビキチンープロテアソーム系(UPS)やオートファジーの機能を凌駕して神経組織内へ蓄積し、ニューロンなどが特異的に変性死に陥る。本研究は、代表的な神経変性疾患である各種のポリグルタミン病の病態を明らかにし、有効な病態抑止治療を開発することを目的とした。分子シャペロンを核内へ運搬する役割を果たすHIKESHIは熱ストレスに対する細胞の防御機構を増強して細胞死を抑制するが、実際に、CRISPR-Cas9システムを用いたHIKESHIのノックアウトが変異したポリグルタミン病の病因蛋白質を選択的に蓄積させることを私たちは見い出した。さらに、HIKESHIを高発現すると、ポリグルタミン病の変異蛋白質の分解がより促進されることも見いだした。HIKESHIの高発現による分子シャペロンの細胞内発現分布の変動や部位特異的なシャペロン機能の増強が神経変性疾患の病態の改善につながるかをポリグルタミン病の培養細胞及びマウスモデルを用いて検討している。さらに、HIKISHI高発現の治療効果を検討するために、chicken β-actinプロモーターの調節下でHIKISHIを高発現するマウスモデルを作成し、DRPLAマウスモデルとの交配を実施し、HIKISHI高発現の神経症状の改善効果を確認した。オートファジーと分子シャペロンーUPSの重要な調節因子を探索して、これらの調節因子の誘導による2つの経路を協働して利用した、病因蛋白質を選択的に強力に分解する治療法を開発することは、従来にない神経変性疾患の治療や予防法として新たな展開になると考えられている。
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[Journal Article] Complete sequencing of expanded SAMD12 repeats by long-read sequencing with Cas9-mediated enrichment.2021
Author(s)
Mizuguchi T, Toyota T, Miyatake S, Mitsuhashi S, Doi H, Kudo Y, Kishida H, Hayashi N, Tusburaya RS, Kinoshita M, Fukuyama T, Fukuda H, Koshimizu E, Tsuchida N, Uchiyama Y, Fujita A, Takata A, Miyake N, Kato M, Tanaka F, Adachi H, Matsumoto N.
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Journal Title
Brain
Volume: 144
Pages: 1103-1117
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Eating Disorder Neuroimaging Initiative (EDNI): a multicenter prospective cohort study protocol for elucidating the neural effects of cognitive behavioral therapy for eating disorders.2021
Author(s)
Hamatani S, Hirano Y, Sugawara A, Isobe M, Kodama N, Yoshihara K, Moriguchi Y, Ando T, Endo Y, Takahashi J, Nohara N, Takamura T, Hori H, Noda T, Tose K, Watanabe K, Adachi H, Gondo M, Takakura S, Fukudo S, Shimizu E, Yoshiuchi K, Sato Y, Sekiguchi A.
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Journal Title
BMJ Open
Volume: 11
Pages: e042685
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Olfactory-cognitive index distinguishes involvement of frontal-lobe shrinkage as in sarcopenia from shrinkage of medial temporal areas and global brain as in Kihon-Checklist frailty/dependence in older subjects with progression of normal cognition to Alzheimer’s disease.2021
Author(s)
Iritani O, Okuno T, Miwa T, Makizako H, Okutani F, Kashibayashi T, Suzuki K, Hara H, Mori E, Omoto S, Suzuki H, Shibata M, Adachi H, Kondo K, Umeda-Kameyama Y, Kodera K, Morimoto S.
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Journal Title
Geriatr Gerontol Int
Volume: 21
Pages: 291-298
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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