2020 Fiscal Year Research-status Report
候補遺伝子アプローチによる筋萎縮性側索硬化症病態関連遺伝子の探索
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19K07973
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中村 亮一 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (80723030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤内 玄規 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (00748353)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / KIF5A / ACSL5 / ATXN3 / VCP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病であるが、近年病態関連遺伝子が数多く同定されている。30種類以上判明しているALS関連遺伝子はRNA代謝やタンパク質品質管理などの機能に分類でき、依然謎であるALSの病態解明と根治的治療法開発の重要な手がかりになりつつある。しかし判明したALS関連遺伝子の多くは家族性ALSの解析から同定されており、大部分を占める孤発性ALSの関連遺伝子は十分に分かっていない。より多くのALS関連遺伝子を探索同定する必要があるが、通常そのためには数千例以上の規模でのゲノムワイド関連解析が必要であり、容易ではない。しかしパーキンソン病とゴーシェ病との関連のように、異なる疾患の関連が遺伝子により示される場合があり、その発想を用いた候補遺伝子アプローチにより、効率よくALS関連遺伝子を探索同定できる可能性がある。
本研究では、多数のALS患者のDNA検体及び縦断的臨床像を用いて、ALS以外の神経変性疾患、筋疾患、末梢神経疾患の関連遺伝子の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにする。
令和2年度においては、孤発性ALS807例の網羅的遺伝子解析データを用いて、遺伝性ニューロパチーと遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子であるKIF5A遺伝子に関して解析を行い1例(0.12％）に新規スプライスサイト変異（c.2993-3C>A）を同定し、病的変異であることを確認し、論文報告した。また、ALS患者の遺伝子解析データから3例に、筋疾患や末梢神経疾患の原因遺伝子でもあるVCP遺伝子変異を認め、うち1例は新規遺伝子変異（p.Asp98Val）であり、まとめて論文報告した。また、脂質代謝に関連する遺伝子であるACSL5を新規ALS疾患関連遺伝子として同定し、脊髄小脳変性症3型(SCA3)の原因遺伝子であるATXN3もALSの疾患関連遺伝子として同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に当初の想定数以上の孤発性ALS患者に対して網羅的な遺伝子解析を施行している。
抽出されたvariantを今日までにALSやFTLD、認知症、遺伝性痙性対麻痺、末梢神経障害、筋疾患の発症の原因として同定されているもの、ALSや上記疾患の発症には無関係であると同定されているもの、またそのどちらでもないものに分類し、それぞれサンガー法で変異の有無を確認している。いくつか疾患関連遺伝子を見いだし、論文報告している。他にもいくつか疾患関連遺伝子の候補を同定しており、それらの機能解析も進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度も引き続き、遺伝子解析未施行の残りの孤発性ALS検体に対して網羅的なシーケンスを行った上で抽出されたvariantについての解析を施行する。また、現在見いだしている疾患関連遺伝子の候補に関して分子生物学的検討を行ったり、variantを持つ症例と臨床像との関連も検討する。遺伝的背景が明らかになった患者のうち剖検組織のある患者がいれば、病理像も検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
(理由)予定していた解析用機材が年度中に納品されなかったため。
(使用計画)5月以降に入荷予定のためその解析用機材費用に充当する。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy2021
Author(s)
Ando T, Nakamura R, Kuru S, Yokoi D, Atsuta N, Koike H, Suzuki M, Hara K, Iguchi Y, Harada Y, Yoshida Y, Hattori M, Murakami A, Noda S, Kimura S, Sone J, Nakamura T, Goto Y, Mano K, Okada H, Okuda S, Nishino I, Ogi T, Sobue G, Katsuno M
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Journal Title
Neurobiology of Aging
Volume: 100
Pages: 120.e1～120.e6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genetic and functional analysis of KIF5A variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis2021
Author(s)
Nakamura R, Tohnai G, Atsuta N, Nakatochi M, Hayashi N, Watanabe H, Yokoi D, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Taniguchi A, Kanai K, Morita M, Kano O, Kuwabara S, Oda M, Abe K, Aoki M, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Hattori N, Nakashima K, Kaji R, Sobue G
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Journal Title
Neurobiology of Aging
Volume: 97
Pages: 147.e11～147.e17
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis2020
Author(s)
Nakamura R, Misawa K, Tohnai G, Nakatochi M, Furuhashi S, Atsuta N, Hayashi N, Yokoi D, Watanabe H, Watanabe H, Katsuno M, Izumi Y, Kanai K, Hattori N, Morita M, Taniguchi A, Kano O, et al.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 3
Pages: 526.1～526.9
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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