2021 Fiscal Year Research-status Report
候補遺伝子アプローチによる筋萎縮性側索硬化症病態関連遺伝子の探索
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19K07973
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤内 玄規 愛知医科大学, 公私立大学の部局等, 助教 (00748353)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / 次世代シークエンサー / KIF5A / VCP / ACSL5 / ATXN3 / SOD1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病であるが、近年病態関連遺伝子が数多く同定されている。30種類以上判明しているALS関連遺伝子はRNA代謝やタンパク質品質管理などの機能に分類でき、依然謎であるALSの病態解明と根治的治療法開発の重要な手がかりになりつつある。しかし判明したALS関連遺伝子の多くは家族性ALSの解析から同定されており、大部分を占める孤発性ALSの関連遺伝子は十分に分かっていない。より多くのALS関連遺伝子を探索同定する必要があるが、通常そのためには数千例以上の規模でのゲノムワイド関連解析が必要であり、容易ではない。しかしパーキンソン病とゴーシェ病との関連のように、異なる疾患の関連が遺伝子により示される場合があり、その発想を用いた候補遺伝子アプローチにより、効率よくALS関連遺伝子を探索同定できる可能性がある。
本研究では、多数のALS患者のDNA検体及び縦断的臨床像を用いて、ALS以外の神経変性疾患、筋疾患、末梢神経疾患の関連遺伝子の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにする。
令和3年度においては、孤発性ALS 807例の網羅的遺伝子解析データを用いて、近年、ALSの関連遺伝子であることが判明したDNAJC7遺伝子に関して解析を行い、6例に病的な可能性のあるレアバリアントを認め、1例に新規スプライスサイト変異を同定し、論文報告した。
また、複数の疾患関連遺伝子の候補を見いだしており、それらの機能解析をすすめている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
既に当初の想定数以上の孤発性ALS患者に対して網羅的な遺伝子解析を施行しているが、令和3年度は研究代表者の異動に伴い、倫理審査や実験設備の構築などに時間を要し、解析が十分に進まなかった。
抽出されたvariantを今日までにALSやFTLD、認知症、遺伝性痙性対麻痺、末梢神経障害、筋疾患の発症の原因として同定されているもの、ALSや上記疾患の発症には無関係であると同定されているもの、またそのどちらでもないものに分類し、それぞれサンガー法で変異の有無を確認している。いくつか疾患関連遺伝子を見いだし、論文報告している。他にもいくつか疾患関連遺伝子の候補を同定しており、それらの機能解析も進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度も引き続き、遺伝子解析未施行の残りの孤発性ALS検体に対して網羅的なシーケンスを行った上で抽出されたvariantについての解析を施行する。また、現在見いだしている疾患関連遺伝子の候補に関して分子生物学的検討を行ったり、variantを持つ症例と臨床像との関連も検討する。遺伝的背景が明らかになった患者のうち剖検組織のある患者がいれば、病理像も検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響をうけ、国際学会での発表は中止に追い込まれ、国内の学会もウェブ開催となった。そのため、他の研究者との議論や情報交換もできなかった。
また、研究代表者の所属施設の異動に伴い、倫理審査や実験室の構築に時間を要し、研究が想定より進まなかった。
今年度は実験試薬の購入や解析用のパソコンの購入に費用を充当する予定である。
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[Presentation] Genome-wide meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with amyotrophic lateral sclerosis2021
Author(s)
Ryoichi Nakamura, Kazuharu Misawa, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Naoki Hayashi, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Nobutaka Hattori, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Satoshi Kuwabara, Ryuji Kaji, Jun-ichi Niwa, Manabu Doyu, Masao Nagasaki, Gen Sobue
Organizer
PACTALS 2020
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic analysis of KIF5A gene in Japanese patients with sporadic ALS.2021
Author(s)
Ryoichi Nakamura, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Hayashi, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Akira Taniguchi, Nobutaka Hattori, Mitsuya Morita, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Masaya Oda, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Ryuji Kaji, Jun-ichi Niwa, Manabu Doyu, Gen Sobue
Organizer
PACTALS 2020
Int'l Joint Research
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[Presentation] A multi-ethnic meta-analysis identifies novel genes, including ACSL5, associated with ALS2021
Author(s)
Ryoichi Nakamura, Kazuharu Misawa, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Naoki Hayashi, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Nobutaka Hattori, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Satoshi Kuwabara, Ryuji Kaji, Yukihide Momozawa, Masao Nagasaki, Gen Sobue
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis2021
Author(s)
Ikeda Aya, Funayama Manabu, Yoshida Mari, Takanashi Masashi, Li Yuanzhe, Inoshita Tsuyoshi, Shiba-Fukushima Kahori, Meng Hongrui, Amo Taku, Aiba Ikuko, Saito Yufuko, Atsuta Naoki, Nakamura Ryoichi, et al.
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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