2023 Fiscal Year Research-status Report
候補遺伝子アプローチによる筋萎縮性側索硬化症病態関連遺伝子の探索
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19K07973
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
中村 亮一 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80723030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤内 玄規 愛知医科大学, ALS治療研究開発部門, 助教 (00748353)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
熱田 直樹 名古屋大学, 附属病院, 講師 (90547457) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / VCP / KIF5A / FGF1 / SOD1 / 次世代シークエンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な神経難病であるが、近年病態関連遺伝子が数多く同定されている。30種類以上判明しているALS関連遺伝子はRNA代謝やタンパク質品質管理などの機能に分類でき、依然謎であるALSの病態解明と根治的治療法開発の重要な手がかりになりつつある。しかし判明したALS関連遺伝子の多くは家族性ALSの解析から同定されており、大部分を占める孤発性ALSの関連遺伝子は十分に分かっていない。より多くのALS関連遺伝子を探索同定する必要があるが、通常そのためには数千例以上の規模でのゲノムワイド関連解析が必要であり、容易ではない。しかしパーキンソン病とゴーシェ病との関連のように、異なる疾患の関連が遺伝子により示される場合があり、その発想を用いた候補遺伝子アプローチにより、効率よくALS関連遺伝子を探索同定できる可能性がある。
本研究では、多数のALS患者のDNA検体及び縦断的臨床像を用いて、ALS以外の神経変性疾患、筋疾患、末梢神経疾患の関連遺伝子の網羅的解析を行い、それらの変異とALSとの関連を明らかにする。
令和5年度は孤発性ALS 1,076例の網羅的遺伝子解析データと生存期間に対して関連解析を施行し、FGF1、THSD7A、LRP1の3遺伝子座を同定した。FGF1、THSD7AはALS患者のiPS細胞から分化させた運動ニューロンでも病態が再現され、論文報告した。
さらに、ALS 2015例の網羅的遺伝子解析データを用いて、ALSの発症年齢に影響する遺伝子を同定した。他にもSOD1変異を有する家系の解析も行い病理像などもふくめて検討している。また、ALSと前頭側頭葉変性症、封入体ミオパチー、骨パジェット病など多彩な表現型を呈する多系統蛋白質症の家系の遺伝子解析を進めている。
また、複数の疾患関連遺伝子の候補を見いだしており、それらの機能解析をすすめている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に当初予定していた症例を上回る症例数のALS患者に対して網羅的な遺伝子解析を施行した。抽出されたvariantを今日までにALSや前頭側頭葉変性症、遺伝性痙性対麻痺、末梢神経障害、筋疾患の発症の原因として同定されているもの、ALSや上記疾患の発症には無関係であると同定されているもの、またそのどちらでもないものに分類し、それぞれサンガー法で変異の有無を確認している。いくつか疾患関連遺伝子の候補を同定し、別のコホートでのvalidationや機能解析に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度も引き続き、新規に収集したALS患者のDNA検体に対して網羅的なシーケンスを行った上で抽出されたvariantについての解析を施行する。また、現在見いだしている疾患関連遺伝子の候補に関して別のコホートでのvalidationや分子生物学的検討を行ったり、variantを持つ症例と臨床像との関連も検討する。臨床像との関連が判明したvariantを持つALS患者に対して剖検が施行されていれば、病理学的検索を行い、患者由来のiPS細胞を用いて病態解明につながる検索を行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和5年度は研究室内でのCOVID-19感染、また、研究代表者の家族のCOVID-19感染により、実験や研究が行えない期間が計1ヶ月程あり、想定していたよりも試薬の使用量も少なかった。
また、予定していたサイトライセンス使用料を別の研究費で賄うことができた。
今年度は実験試薬の購入や論文執筆、投稿に必要な費用に充当する予定である。
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[Journal Article] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients2023
Author(s)
Nakamura Ryoichi, Tohnai G, Nakatochi M, Atsuta N, Watanabe H, Ito D, Katsuno M, Hirakawa A, Izumi Y, Morita M, Hirayama T, Kano O, Kanai K, Hattori N, Taniguchi A, Suzuki N, Aoki M, Iwata I, Yabe I, Shibuya K, Kuwabara S, Oda M, Hashimoto R, Aiba I, et al.
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Journal Title
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry
Volume: 94
Pages: 816～824
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients2023
Author(s)
Ryoichi Nakamura, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Atsuta, Daisuke Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Takehisa Hirayama, Osamu Kano, et al.
Organizer
34th International Symposium on ALS/MND
Int'l Joint Research
