2021 Fiscal Year Annual Research Report
髄鞘形成期の変異αシヌクレイン発現による世界初の一次進行型多発性硬化症モデル開発
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19K07976
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (00701830)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
雑賀 徹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00744880) [Withdrawn]
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / 一次進行型多発性硬化症 / マウスモデル / α- シヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症（MSA）と多発性硬化症（MS）では、神経炎症、オリゴデンドログリアの喪失、脱髄、ミクログリアの活性化が見られ、α-シヌクレイン(α-SYN）の蓄積は一部の一次進行型多発性硬化症（PPMS）患者でも報告されている。したがって、MSAとMSの病理には共通のメカニズムが示唆される。我々は、Tet-off システムを用い、8週齢よりオリゴデンドログリアで変異型ヒトA53Tα-SYNを発現させることにより、独自の新規 MSA-CおよびPPMSのマウスモデルの開発に成功した。トランスジェニック（Tg）マウスは進行性の運動失調、片麻痺、対麻痺を呈した。リン酸化α-SYNが蓄積したオリゴデンドログリアは、コネキシン（Cx）47の広範な喪失を示し、反応性アストログリアはCx43 /Cx30の広範な喪失を示し、広範な脱髄を認めた。また、リン酸化α-SYNと近接してミクログリアの活性化を認めた。マイクロアレイ解析では、向炎症性のミクログリア、アストログリアのマーカー遺伝子の増加を認めた。症状の発症後にα-SYNの負荷を減らすと、これらの所見と症状が部分的に改善され、MSAの病状に持続的な神経炎症が関与していることが示唆された。 CSF1R阻害剤投与は、Tgマウスにおけるこれらの所見と症状を悪化させた。 Single cell RNA-seq解析で、これまでに報告されているdisease associated microglia（DAM）に加えて、炎症性サイトカイン増加を伴うArg1、およびTlr2陽性ミクログリア亜集団を見出した。この新しいMSA-C/PPMSマウスモデルは、これら疾患の治療法開発のための強力なツールとなると考えられる。
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[Presentation] Eliminaion of CSF1R-positive microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atrophy2021
Author(s)
西村 由宇慈, 真崎 勝久, 松瀬 大, 山口 浩雄, 雑賀 徹, 田中 辰典, 貞島 祥子, 山崎 亮, 田中 謙二, 岩城 徹, 吉良 潤一
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Early dysregulation of connexins in astroglia and oligodendroglia in multiple system atrophy2021
Author(s)
眞崎 勝久, 西村 由宇慈, 松瀬 大, 山口 浩雄, 雑賀 徹, 田中 辰典, 貞島 祥子, 山崎 亮, 田中 謙二, 岩城 徹, 吉良 潤一
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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