Analysis for prion-like propagation of pathological TDP-43

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07979
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Nagai Makiko 北里大学, 医学部, 講師 (80420488)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ALS / TDP-43 / AAV / prion-like propagation

Outline of Final Research Achievements

TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) is the major disease-associated protein involved in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). It was reported that pathological TDP-43 forms aggregation as prion-like seed and spreads to the other neurons along neural pathway. In this project, we injected AAV with pathological TDP-43 cDNA in entorhinal cortex and medial septal area, the neurons there send the fibers to the hippocampus. TDP-43 protein overexpressed in the neurons of entorhinal cortex and medial septal area, but the pathological TDP-43 did not spread to the neurons of hippocampus.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ALSを含む神経変性疾患ではTDP-43などの特定の蛋白質が異常に凝集し、それが神経細胞を伝播して細胞死が連鎖すると考えられている（プリオン仮説）。本研究ではAAVを用いてマウス海馬への入力部位である嗅内皮質，内側中隔野にTDP-43を発現させ、海馬へ異常TDP-43が伝播し広がるALSモデルマウスを作成することを目的としたが達成できなかった。パーキンソン病のモデルではαシヌクレイン凝集体をマウスに注入すると広範な伝播が認められるが、ALSにおけるTDP-43蛋白異常については異なった機序の検討が必要と考えられた。