2020 Fiscal Year Research-status Report
ミクログリア神経疾患関連遺伝子を制御するRNA結合タンパク質
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19K07982
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80415140)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 選択的スプライシング / TREM2 / RNA結合タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病に関する遺伝学的解析から、ミクログリア関連遺伝子がリスク因子として多数同定されている。ミクログリアは周辺環境に応じてその性質を変化させるが、それに伴い遺伝子発現プロファイルも変化する。このようなミクログリアの遺伝子発現制御プログラムには転写制御だけでなく、RNAプロセシングの制御も関わる可能性がある。しかし、現状ではミクログリアの機能や性質に関わるRNAプロセシング制御因子には不明な点が多い。本研究では、アルツハイマー病リスク遺伝子等のミクログリア機能に関わる重要遺伝子群に注目し、それらのRNAプロセシング制御を担うタンパク質の同定を試みた。前年度は、アルツハイマー病リスク遺伝子の一つであるTREM2遺伝子の選択的スプライシング制御因子を探索した。一群のRNA結合タンパク質を用いたスクリーニングから、CELF2タンパク質をTREM2エキソン3のスプライシング制御因子として同定した。CELF2を過剰発現することでエキソン3のスキッピングが増加し、TREM2のタンパク質は減少した。本年度はエキソン3の選択的スプライシングの保存性を検討し、ヒトとアフリカミドリザル、チンパンジーなどの霊長類TREM2で共通し、マウスTrem2では選択的スプライシングが生じないことを明らかにした。また、霊長類TREM2では共通してCELF2に対する応答性を示した。ヒトとマウスのTREM2のキメラ遺伝子を複数作製し、比較解析した結果、ヒトTREM2のイントロン3にCELF2に対する応答領域が含まれることが示唆された。現在、TREM2の分泌に関わるエキソン4および他のアルツハイマー病リスク遺伝子であるCD33、PTK2Bに関してもスプライシング制御機構の解明を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19による実験可能な時間の大幅な減少により、遅れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの実験から複数のアルツハイマー病関連遺伝子に関する制御因子の候補が得られているので、これらを検証する実験を行い、順次論文化する。また、複数の因子を共通に制御する因子は重要性が高いと考えられるため、マウスを用いた検証実験を試みる。
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| Causes of Carryover |
COVID-19の影響で、実験に使用する消耗品にかかる金額および旅費が抑制された。そのため、人件費による支出が主体となった。次年度は同程度の人件費に加えて物品費に支出する見込みである。
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