2019 Fiscal Year Research-status Report
Study on optimization of anti-CCR4 antibody therapy for patients with HTLV-1-associated myelopathy
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19K07983
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / HAM / 抗CCR4抗体療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HTLV-1関連脊髄症（HAM）はHTLV-1感染細胞に起因する神経難病で、治療にはステロイドやインターフェロンαが用いられるが、その効果は限定的である。最近われわれはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しHTLV-1プロウイルス量を下げることで、脊髄炎症および臨床症状の改善をもたらす可能性を示したが、その一方でプロウイルス量の低下が不十分な症例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は、①抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明、②抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定、③抗CCR4抗体によるプロウイルス量のセットポイント低下のメカニズム解明、を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指す。2019年度、抗CCR4抗体に対して低応答性を示す症例において、通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+のフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれることを示唆する結果を得た。2020年度は、その結果の検証と抗CCR4抗体療法の副作用発現予測マーカーの探索を実施する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズムを解明するために、抗CCR4抗体療法を受けた6例について、治療開始前から治療開始後1年間の各visitにおけるCCR4陽性細胞率、CADM1陽性細胞率など末梢血リンパ球におけるフェノタイプの変化をフローサイトメーターで解析した。そのフェノタイプの変化をプロウイルス量の経時変化と比較すると、驚いたことにプロウイルス量が低下しなかった低応答症例であっても、抗CCR4抗体の投与後、CCR4陽性細胞率およびCADM1陽性細胞率は低下していた。この結果から、抗CCR4抗体に対する低応答性症例では、通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+というフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の結果を受けて、抗CCR4抗体治療に対する低応答性症例の末梢血単核球を用いて、治療前後で、どの細胞分画にプロウイルス量が高いのかを明らかにする。低応答性を示さない症例についても同様の検討を行い、抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズムとしてHTLV-1 tropismの個体間差の可能性を検証する。また、抗CCR4抗体療法の副作用発現予測マーカーを探索する目的で、制御性T細胞の割合や数、血清可溶性IL-2受容体、血清CXCL10濃度などのマーカーと副作用の出現との関連を調査する予定である。
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[Journal Article] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.2020
Author(s)
Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 117(21)
Pages: 11685-11691
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids.2020
Author(s)
Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Hasegawa D, Tsutsumi S, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Hasegawa Y, Yamano Y.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 91(3)
Pages: 321-323
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach.2019
Author(s)
Katsuya H, Islam S, Tan BJY, Ito J, Miyazato P, Matsuo M, Inada Y, Iwase SC, Uchiyama Y, Hata H, Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa JI, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 29(3)
Pages: 724-735
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Real-World Clinical Course of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) in Japan.2019
Author(s)
Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Hasegawa D, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Yamano Y.
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Journal Title
Orphanet Journal of Rare Diseases
Volume: 14(1)
Pages: 227
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.2019
Author(s)
Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
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Journal Title
Front Microbiol
Volume: 10
Pages: 2110
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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