Study on optimization of anti-CCR4 antibody therapy for patients with HTLV-1-associated myelopathy

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07983
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: HTLV-1 / HAM / 抗CCR4抗体療法

Outline of Annual Research Achievements

HTLV-1関連脊髄症（HAM）はHTLV-1感染細胞に起因する神経難病で、治療には主にステロイドが用いられるが、その効果は限定的である。最近われわれはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しHTLV-1プロウイルス量を下げることで、脊髄炎症および臨床症状の改善をもたらす可能性を示したが、その一方でプロウイルス量の低下が不十分な症例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は、抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明や、抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定等を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指す。
2019-2020年度の研究により、抗CCR4抗体によってプロウイルス量が低下しにくい低応答症例には3パターンあることが判明した。１つは中和抗体陽性例で、あとは通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+のフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれる場合で、そのなかに投与前からCCR4-細胞集団に感染率が高い例と投与後にCCR4-細胞集団の感染率が上がる例の２パターンが見出された。治療予測マーカーとして「CCR4-細胞集団の感染率」を考えていたが、後者の存在が示されたため、予測マーカーとしての使用は実質困難と考えられた。2021年度は上記を含めて、抗CCR4抗体の長期投与試験の結果をまとめて論文化する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度、抗CCR4抗体療法を受けた6例の末梢血単核球のフェノタイプの経時変化を解析し、プロウイルス量が低下しにくい低応答症例（中和抗体陽性例を除く）であっても、抗CCR4抗体の投与後、CCR4陽性細胞率およびCADM1陽性細胞率は低下することが判明した。この結果から、抗CCR4抗体に対する低応答症例では、通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+というフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれることが示唆された。
そこで2020年度、抗CCR4抗体によるプロウイルス量低下の高応答症例と低応答症例の末梢血単核球を用いて、治療前後でどの細胞分画にプロウイルス量が高いのかを調べた。その結果、抗CCR4抗体に対する低応答メカニズムとして、投与前からCCR4-細胞集団に感染率が高い場合と投与後にCCR4-細胞集団の感染率が上がる場合の２パターンあり、中和抗体陽性例を含めて3パターンあることが判明した。
このように、抗CCR4抗体に対する低応答メカニズムの一端を明らかにすることができたため、「おおむね順調に進展している」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

2021年度は、これまで得られた結果を含めて、抗CCR4抗体の長期投与試験の結果をまとめて論文化する予定である。
これまでの抗CCR4抗体療法に関する研究から、HAM患者に対してHTLV-1感染細胞を標的とすることの治療上の意義は明らかである。しかし、CCR4抗体治療はCCR4陰性HTLV-1感染細胞を標的にはできず、また生理的に重要なHTLV-1に感染していないCCR4陽性制御性T細胞を標的としてしまう。したがって、治療効果を最大化し、副作用を最小化する治療法の実現に向けた今後の研究の方向性としては、本研究で明らかとなったCCR4陰性のHTLV-1感染細胞がどのようなフェノタイプを有するかを検討しCCR4陰性のHTLV-1感染細胞を含めたHTLV-1感染細胞全体を治療標的とすることが可能か、また治療標的の中にいかに生理的に必要な非感染細胞を含めないようにするか、といった点を明らかにしていくことが重要である。

Research Products

• [Journal Article] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • Author(s): Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sato T, Yamano Y.
  • Journal Title: Pharmacol Ther Volume: 218 Pages: 107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Soleal vein dilatation in the early-phase of hospitalization is associated with a subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke. (2021)
  • Author(s): Soga K, Shimizu T, Hagiwara Y, Ogura H, Akiyama H, Yamauchi J, Sato T, Hanzawa K, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Journal Title: J Med Ultrason(2001) Volume: 48(1) Pages: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population. (2021)
  • Author(s): Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga J, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N , Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 118(11) Pages: e2004199118
  • DOI: 10.1073/pnas.2004199118.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 117(21) Pages: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. (2020)
  • Author(s): Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 29(12) Pages: 105365
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of a novel diagnostic test algorithm for human T-cell leukemia virus type 1 infection with line immunoassay replacement of western blotting: a collaborative study for performance evaluation of diagnostic assays in Japan, (2020)
  • Author(s): Okuma K, Kuramitsu M, Niwa T, et al.(40人中17番目)
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 17 Pages: 26
  • DOI: 10.1186/s12977-020-00534-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 15(1) Pages: 175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 免疫性神経疾患 update ―基礎・臨床研究の最新知見― HAMに対する治療薬の現況と展望. (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 78(11) Pages: 1939-1944
• [Presentation] リアルワールドエビデンスを活用した「HAM診療ガイドライン2019」について (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/