2021 Fiscal Year Annual Research Report
リピート病の中枢神経病態の多面的解明―筋強直性ジストロフィーを中心に
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19K07992
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高橋 正紀 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20359847)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 筋強直性ジストロフィー / RNA / スプライシング / 中枢神経 / 大脳 / 小脳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リピート病をはじめとする神経変性疾患の病態解明について、細胞内分子レベルの理解は急速に進んだが、領域あるいは細胞選択性障害の機序が重要な課題として残されている。筋強直性ジストロフィー1型はDMPK遺伝子の非翻訳領域におけるCTGリピートの伸長による疾患である。これまでの研究により、リピートを含んだRNAの核内凝集によりRNA結合タンパクの核内での量的・質的変化が生じ、二次的にさまざまなスプライス異常を生じ、多彩な症状を呈するという、RNA病としての病態理解が非常に進んでいることから、本研究の主たる対象疾患とした。
まず、筋強直性ジストロフィー1型および疾患対照(筋萎縮性側索硬化症)について、剖検脳を用いて脳領域ごとにRNAseqによる網羅的解析を行った。既報のMAPTなどを含め様々なRNAスプライス異常が同定された。いっぽう小脳特異的なスプライス異常も同定された。同一患者の前頭葉、側頭葉、小脳の間でのスプライス変化の類似性について複数患者の検体で検討し、前頭葉―側頭葉では類似する傾向が確認された。
また、全身疾患としての本症の臓器間のRNA異常について比較検討するため、本症に見られるインスリン抵抗性・脂肪肝などの代謝障害の原因となる肝臓について、剖検組織を用いたRNAseq解析を最終年度に実施した。さらに、筋強直性ジストロフィー1型患者での、臨床神経心理学的検査・MRI画像計測データの蓄積を行い、臨床神経心理学的な特徴についても明らかにすることができた。
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