A novel model animal recapitulating ALS pathophysiology

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08006
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 高橋 祐二 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 病院, 部長 (00372392)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ErbB4 / コンディショナルノックアウト / 運動ニューロン / 神経細胞死

Outline of Annual Research Achievements

【目的】筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因遺伝子ERBB4の運動ニューロン(MN)特異的なノックアウトマウスを作成し、ErbB4の発現喪失がMN変性の直接原因であるという仮説をin vivoで検証する。
【方法】ChAT-CreERTマウスとErbb4flox/floxマウスの掛け合わせにより、純系のタモキシフェン依存性MN特異的コンディショナルノックアウトマウス(cKOマウス)を作製する。行動解析・神経生理学的解析・病理学的解析を行い、MN脱落の有無を検討し、孤発性ALSのモデル動物としての妥当性を検証する。既知のALSの病態仮説における分子マーカーの挙動を解析するとともに、新規のMN変性関連分子の探索を行う。
【結果】B6系統に対してcKOマウスのN8バッククロスを行い、純系を確立した。8週齢のcKOマウスに対してタモキシフェンを投与し、投与後3ヶ月で明らかなクラスピングの障害を認め、脊髄前角においてMNの脱落を認めた。一方、長期観察例（1年）においても死亡例は観察されず、生命予後には影響しないと考えられた。
【考察】本研究により、ErbB4喪失がMN変性を直接惹起しうることがIn vivoで初めて立証された。孤発性ALSのMN変性のメカニズムにおいてErbB4が主要な役割を果たしていることが示唆された。今後はErbB4喪失によって惹起される細胞内シグナリングの異常を追跡し、MN変性に至る分子メカニズムを解明する。