2021 Fiscal Year Research-status Report

染色体22q11.2欠失がもたらす脳内ストレス脆弱性機構の解明

Research Project

Project/Area Number	19K08015
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	有岡祐子名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10709497)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	東島恵美子 (宍戸恵美子) 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 特別協力研究員 (40723101)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	22q11.2欠失 / iPS細胞 / 小胞体ストレス応答
Outline of Annual Research Achievements	22q11.2欠失症候群（22q11.2DS）患者は統合失調症や知的能力障害、自閉スペクトラム症、てんかん、パーキンソン病といった様々な精神神経疾患に対して生涯にわたって非常に高い発症リスクを有する。そのため、22q11.2DS患者の脳病態は喫緊の課題となっている。この課題に取り組むため本研究では、22q11.2DS患者iPS細胞から誘導した神経系細胞、特に22q11.2DSの脳病態にへの関与が示唆されるものの、これまでほとんど着目されてこなかったドパミン神経細胞での解析を進めている。 R2年度までに、患者ドパミン神経細胞では小胞体ストレス脆弱性や細胞骨格異常が認められること、そしてその分子基盤のひとつとして、小胞体ストレスセンサ-として知られているキナーゼタンパク質PERKの発現低下およびその下流シグナルの活性低下を同定した（Arioka et al., EBioMedicine 63:103138, 2021）。そこでR3年度では、なぜ22q11.2DS患者ドパミン神経細胞ではPERKシグナルの異常が引き起こされるのか、その分子メカニズムの解明に取り組んだ。22q11.2欠失領域内遺伝子に着目して探索したところ、DGCR14のノックダウンおよびノックアウト細胞ではPERKのタンパク質の発現低下が認められるとともに、PERKの下流シグナルの活性低下が生じた。今後、DGCR14に着目した解析を進める予定である。また、より生体脳に近い解析を目指し、中脳オルガノイドでの解析にも着手した。これまでに大半がTH陽性細胞で構成される中脳オルガノイドの作製に成功している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 研究成果の報告もしており、順調に進展していると判断した。
Strategy for Future Research Activity	今後は、中脳オルガノイドおよびDGCR14を中心とした解析を進めていく予定である。
Causes of Carryover	想定以上の成果が得られたため、中脳オルガノイドでの解析に発展させたが、誘導に時間を有し、次年度使用額が生じた。本予算は脳オルガノイドの作製と解析に使用予定である。