2019 Fiscal Year Research-status Report
Neural basis of recovery of social cognitive impairment in mental disorder: significance of enhancing for synchronizer neurons
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19K08023
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
石井 貴男 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40404701)
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146)
豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90582750)
森元 隆文 札幌医科大学, 保健医療学部, 講師 (60516730)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 社会性認知機能障害 / シンクロナイザーニューロン / GABA作動性インターニューロン / 幹細胞投与療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，統合失調症治療の上で重要な課題である，職業的・社会的機能回復の問題について，大脳皮質神経回路における周期的神経活動 (オシレーション) 形成細胞 (シンクロナイザーニューロン) の変異による，脳機能変化 (行動中のgamma-band activity 変動)，脳細胞由来血中因子変化 (L1CAM-Exosome 中の分子変動)，および行動学的変化 (職業，対人，注意・記憶機能変動) を比較解析し，認知行動療法学的アプローチ (聴くこと・語ることを中心とした集団療法，メタ認知トレーニング) を介して生じる社会認知神経回路の修復・改善効果を明らかとすることである。
初年度は，まず，母体にpoly (I:C)を投与することによる胎生期免疫ストレス誘発統合失調症モデルラットを作成し，種々統合失調症治療薬による，社会性機能（ソーシャルインターラクション行動）に対する行動薬理学解析を行った。①ノーマル群，②コントロール群（統合失調症モデル群），③コントロール＋第2世代抗精神病薬ブロナンセリン（低用量），④コントロール＋ブロナンセリン（高容量），⑤コントロール＋ハロペリドール投与群の5群の比較解析において，②コントロール群では，ソーシャルインターラクション行動が，減弱しており，一方，③ブロナンセリン（高容量）投与群では，社会性行動の障害が，ノーマル群に近いレベルへ改善しているとの知見を得た。次に，行動障害の病態と回復に関わる脳内メカニズムを明らかにする目的で，シンクロナイザーニューロン（GABA interneuron）の変動について調べ，モデル動物群では，背側海馬，および扁桃体領域において，Parvalbumin（PV）陽性細胞数が減少していること，一方，ブロナンセリン（高容量）投与群では，その減少が有意に回復していることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，特に，GABA作動性神経系発達が多大な影響を受けることが報告されている胎生期免疫ストレス誘発統合失調症モデル動物を作成し，臨床で社会認知機能の改善効果が報告されている統合失調症治療薬を投与した際の，脳神経機能，および脳内・血中exosome内の関連分子の変動解析を行い，社会性機能の病態について，新たな知見を得ようとするものである。初年度は，解析に用いる病態モデル動物として，胎生期にpoly（I:C）を投与した免疫ストレス誘発統合失調症モデルラットを作成した。その上で，病態モデル群の一部には，種々の抗精神病薬を投与し，行動学的変化について，各群間で比較検討を実施するとともに，PV陽性GABA作動性ニューロン数の変動解析を行った。2年目には，社会認知・共感性機能に関わる脳神経回路ループ（扁桃体→前部帯状回→後部帯状回→背側海馬→腹側海馬→扁桃体）の各領域における関連分子の同定とその変動の解析，併せて，同定された分子の末梢血exosome中での変動の解析を進める予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
社会性機能の変動解析の結果を踏まえ，次に，その行動変化がシンクロナイザーニューロン（GABA interneuron）の機能変化に基づいていることについて，社会性機能関連脳領域へ電極を導入・設置することによって，行動実験中のPV陽性細胞特異的脳波（gamma-band activity）の活動解析を実施する。さらに，抑うつ症状・認知・社会性機能に深く関わる脳神経系の変化について，①海馬（背側・腹側），②帯状皮質（前部・後部），③扁桃体，④視床下部，⑤側坐核，の各領域で，神経新生・シナプス発達・栄養因子シグナル・Glutamate／GABA balance modulationの観点から，関連分子変動解析を実施する。加えて，脳5領域における転写制御因子NRSF/REST，（社会性機能との深い関連が報告されている） PV・Somatostatin陽性細胞数と関連蛋白otx2，後シナプス蛋白PSD95の発現変化を解析し，上記の観点に関わる分子変動として同定していく。さらに，血液を用いた解析として，神経細胞特異的マーカー (L1-CAM) を発現した末梢血小胞中の分子群の定量解析を実施する。特に，脳神経系での変化に対応して，上記観点に関わるNRSF/REST，otx2，BDNF，およびmiRNA 206の含有量の比較測定を予定している。
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| Causes of Carryover |
脳神経機能変化の分子変動解析において，抗体の価格等で，見積もりとの差異が生じた。次年度以降の病理解析で追加購入し，使用していく予定である。
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[Journal Article] Investigation of betaine as a novel psychotherapeutic for schizophrenia.2019
Author(s)
Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, Maekawa M, Ohba H, Watanabe A, Iwayama Y, Fujita Y, Tan Y, Hisano Y, Shimamoto-Mitsuyama C, Nozaki Y, Esaki K, Nagaoka A, Matsumoto J, Hino M, Mataga N, Hayashi-Takagi A, Hashimoto K, Kunii Y, Kakita A, Yabe H, Yoshikawa T.
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 45
Pages: 432-446
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Key role of soluble epoxide hydrolase in the neurodevelopmental disorders of offspring after maternal immune activation.2019
Author(s)
Ma M, Ren Q, Yang J, Zhang K, Xiong Z, Ishima T, Pu Y, Hwang SH, Toyoshima M, Iwayama Y, Hisano Y, Yoshikawa T, Hammock BD, Hashimoto K.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 116
Pages: 7083-7088
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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