Elucidating the pathology of epilepsy caused by EFHC1 and CILK1 variants

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08058
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Suzuki Toshimitsu 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20373318)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: てんかん / EFHC1 / CILK1 / ICK / 若年ミオクロニーてんかん / JME

Outline of Final Research Achievements

To understand the pathological mechanism for juvenile myoclonic epilepsy (JME) caused by EFHC1 and CILK1 variants, we investigated whether Efhc1 knockout (Efhc1-KO) mice show increased seizure susceptibility to isoflurane, which has been reported in Cilk1-KO mice. We also carried out the cell counting of inhibitory interneurons in striatum of both Efhc1- and Cilk1-KO mice. Furthermore, we found that myoclonin1, which is encoded by Efhc1, is expressed only in cells with motile cilia but not in neurons in mouse brain or mitotic apparatuses such as mitotic spindle and midbody in dividing cultured cells including mouse neurosphere cells and human embryonic kidney (HEK) cells. We further found that the complete elimination of myoclonin1 in homozygous Efhc1-KO mouse did not critically affect cell division and migration of neurons in cerebral cortex. These results indicate that EFHC1 and CILK1 variant-dependent JME is a motile ciliopathy.

Free Research Field

分子遺伝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在までに同定されている特発性てんかん責任遺伝子のほとんどがイオンチャネルをコードしているが、申請者らはこれまでに非イオンチャネル遺伝子であるEFHC1およびCILK1からJME患者に特異的な変異を発見しており、これら遺伝子変異によるてんかん発症メカニズムの解析を行なっている。本研究での成果は、てんかん発症機序の解明につなげる知見として貢献する。EFHC1およびCILK1変異によるてんかん発症メカニズムを理解することは、JMEばかりではなく、てんかん全体の発症メカニズムの理解にもつながると予想でき、今後、本疾患の病態への理解が深まり、新しい治療法や発症予防法の開発につながる可能性がある。