2020 Fiscal Year Research-status Report

個別化医療を志向したがんに選択的なチミジンホスホリラーゼイメージング技術の開発

Research Project

Project/Area Number	19K08105
Research Institution	Showa Pharmaceutical University
Principal Investigator	秋澤宏行昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宿里充穗昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (20525571) 久下裕司北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958) 趙松吉福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239) 尾江悟昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107) 水野雄貴北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	核医学診断 / がん治療効果予測 / 5-フルオロウラシル / イメージング剤 / チミジンホスホリラーゼ / トランスポーター
Outline of Annual Research Achievements	私達は以前、5-フルオロウラシル系抗がん剤の治療効果予測を目的とし、チミジンホスホリラーゼ（TP）の核医学イメージング剤としてIIMUを開発した。しかし、IIMUは正常な肝臓に集積することが問題となる。そこで本研究では、①生物学的手法と②化学的手法により、がん選択的なTP核医学イメージング技術を開発することを目的とする。 ①生物学的手法では、肝細胞とがん細胞におけるIIMUの取り込みと排出に関わるトランスポーターの解明とその制御により、IIMUのがん選択的集積性の向上を目指す。令和2年度はまず、MATE1とよばれるトランスポーターの関与について検討した。MATE1の発現の高い細胞と低い細胞を用いた検討から、IIMUの輸送過程にMATE1が関与する可能性があることが示された。 ②化学的手法では、IIMUとは異なるトランスポーターに認識されるために肝臓に集まりにくく、がんにより選択的に集積するTPイメージング剤の開発を目指す。令和2年度は、昨年度は目的物を得るに至らなかった新規放射性標識化合物ITPTの合成に引き続き取り組み、その合成に成功した。In vitroでのTP高発現細胞とTP低発現細胞を用いた検討から、ITPTの腫瘍への集積はIIMUと比べて低いものの、腫瘍でのTP発現量に依存する可能性が示された。また、in vivoの検討から、ITPTの腫瘍への集積は低いものの、その集積量は速やかに低減することなく維持される可能性があること、また、ITPTは投与後早期に肝臓に高い集積を示すが、その量はIIMUと比べて低く、速やかに低減する可能性があることが示された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 1年目（前年度）にやや遅れていたのに加え、2年目の令和2年度は、緊急事態宣言発出などCOVID-19の影響でほぼ半年間実験を行えなかったため。
Strategy for Future Research Activity	令和3年度は、①生物学的手法に基づく検討については、まず、これまでに検討したもの以外のトランスポーターについてスクリーニングを行い、一気にIIMUの輸送にかかわる可能性のあるトランスポーターを絞り込む。その上で、トランスポーター阻害剤が肝臓とがんでのIIMUの取り込みと排出に及ぼす影響をin vitro、in vivoで検討する。②化学的手法に基づく検討については、令和2年度に合成に成功したITPTの輸送にかかわるトランスポーターのスクリーニングを、①の検討と同時に行う。それと並行して、ITPT以外の新規化合物の合成に取り組む。
Causes of Carryover	緊急事態宣言発出などCOVID-19の影響でほぼ半年間実験を行えなかったため、次年度使用が生じた。 ①生物学的手法については、IIMUの輸送にかかわるトランスポーターに対する阻害剤がIIMUの集積に及ぼす影響をin vitro、in vivoで検討する。②化学的手法では、昨年度合成に成功したITPTの輸送にかかわるトランスポーターのスクリーニング、及び、トランスポーター阻害剤がITPTの集積に及ぼす影響評価を行う。同時に、別の新規化合物の合成も進め、合成でき次第、ITPTと同じ検討を行う。ただし、緊急事態宣言発出があるなど、状況によっては予定を変更し、次年度に延長する可能性がある。