2022 Fiscal Year Annual Research Report
個別化医療を志向したがんに選択的なチミジンホスホリラーゼイメージング技術の開発
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19K08105
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宿里 充穗 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (20525571)
久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
尾江 悟 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107)
水野 雄貴 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 核医学診断 / がん治療効果予測 / 5-フルオロウラシル / イメージング剤 / チミジンホスホリラーゼ / 有機カチオントランスポーター / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達は以前、5-フルオロウラシル系抗がん剤の治療効果予測を目的とし、チミジンホスホリラーゼ（TP）の核医学イメージング剤としてIIMUを開発した。しかし、IIMUは正常な肝臓に集積することが問題となる。そこで本研究は、①生物学的手法と②化学的手法により、がん選択的なTP核医学イメージング技術を開発することを目的とした。
①生物学的手法では、IIMUの細胞での取り込みと排出に関わるトランスポーターの解明とその制御により、IIMUのがん選択的集積性の向上を目指した。種々の培養がん細胞や特定のトランスポーターを一過性に高発現させた培養細胞を用いた取り込み実験を行った結果、有機カチオントランスポーターサブタイプ1、サブタイプ2、MATE1およびMATE2KがIIMUの輸送に関与し得ることがわかった。マウスを用いてIIMUの体内分布実験を行ったところ、前述のトランスポーターの阻害剤の投与により、消化管への集積は低下した一方で、肝臓への集積が増加する傾向が観察された。この肝臓への集積の増加は、肝臓における取り込み過程と排出過程がともに阻害されたことに起因すると考えられた。
②化学的手法では、IIMUとは異なるトランスポーターに認識されるために、肝臓に集まりにくく、がんにより選択的に集積するTPイメージング剤の開発を目指した。ピリミジン核酸塩基に類似するIIMUとは異なり、プリンに類似した構造を持つ既報のTP阻害剤に基づいて、新しい放射性ヨウ素標識体ITPTを設計、合成し、評価した。その結果、ITPTの腫瘍への集積は低いものの、その集積量は速やかに低減することなく維持される可能性があること、また、ITPTは投与後早期に肝臓に高い集積を示すが、その量はIIMUと比べて低く、速やかに低減する可能性があることが示された。
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